ePrivacy and GPDR Cookie Consent by TermsFeed Generator

EMA potvrzuje doporučení k neprodloužení registrace přípravku Translarna pro léčbu Duchennovy svalové dystrofie

Po opětovném přezkoumání výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) EMA potvrdil své původní doporučení neobnovovat podmíněnou registraci přípravku Translarna (ataluren). Tento léčivý přípravek se používá k léčbě pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií, jejichž onemocnění je způsobeno typem genetické vady zvané „nesmyslná mutace“ v genu pro dystrofin a kteří jsou schopni chodit.  

Původní doporučení následovalo po úplném přehodnocení přínosů a rizik přípravku Translarna během prodloužení jeho registrace, které dospělo k závěru, že jeho účinnost nebyla potvrzena.

V rámci přezkumu požadovaného společností, která přípravek Translarna uvádí na trh, výbor CHMP znovu posoudil údaje ze studie provedené po udělení podmínečné registrace jako zvláštní povinnost (studie 041) a výsledky ze studie porovnávající dva registry pacientů.

Výbor CHMP dospěl k závěru, že výsledky studie 041 neprokázaly účinnost léku u pacientů s progresivním zhoršováním schopnosti chodit, u nichž se očekávalo, že budou mít větší přínos z léčby přípravkem Translarna ve srovnání s jinými pacienty zařazenými do studie.

U těchto pacientů se vzdálenost, kterou mohli ujít za šest minut po 18 měsících léčby, snížila o přibližně 82 metrů ve skupině léčené přípravkem Translarna ve srovnání s 90 metry ve skupině s placebem (léčbou neúčinným přípravkem); tento rozdíl však nebyl statisticky významný, což znamená, že může být způsoben náhodou.

Kromě toho výbor poznamenal, že mechanismus účinku přípravku Translarna nebyl potvrzen v dalších studiích, které prokázaly pouze velmi malý účinek přípravku Translarna na produkci dystrofinového proteinu.

Údaje z registru pacientů

Důležitou součástí opětovného přezkoumání výborem CHMP bylo posouzení údajů ze studie porovnávající zdravotní výsledky pacientů ze dvou registrů. Ve studii byli pacienti z registru STRIDE v letech 2015–2022 léčeni Translarnou v průměru 5,5 roku, zatímco pacienti z registru CINRG DNHS nebyli léčeni Translarnou a byli sledováni v letech 2006–2016.

Výsledky ukázaly, že pacienti v registru STRIDE ztratili schopnost chodit asi o 3,5 roku později než pacienti v registru CINRG DNHS; vzhledem k několika problémům a nejistotám spojeným s údaji z těchto registrů však výbor CHMP nemohl dojít k závěru, že rozdíl mezi těmito dvěma registry byl způsoben účinkem přípravku Translarna.

Důležitá nejistota souvisí se skutečností, že registr STRIDE byl založen nedávno než registr CINRG DNHS. To znamená, že pacienti zařazení do STRIDE mohli těžit z novějších pokroků v nefarmakologické léčbě, například fyzioterapii, což by jim poskytlo další výhody. Existovaly také nejasnosti ohledně toho, jak byly v analýze zohledněny rozdíly v užívání steroidů – hlavního standardu péče o tyto pacienty. Kromě toho výbor poznamenal, že populace pacientů v těchto dvou registrech se lišily, pokud jde o genetické mutace způsobující Duchennovu svalovou dystrofii, což mohlo zkreslit výsledky ve prospěch pacientů léčených přípravkem Translarna. Kvůli všem těmto omezením nemohl výbor CHMP z údajů z registru vyvodit závěry o přínosech přípravku Translarna.

Během přezkoumání výbor CHMP konzultoval skupinu odborníků v neurologii a také zástupce pacientů; zohlednil také několik příspěvků obdržených od rodin, jednotlivých lékařů, pacientů a zdravotnických profesních organizací.

Při dosažení konečného rozhodnutí vzal výbor CHMP v úvahu všechny dostupné údaje a názory odborníků, pacientů a třetích stran. Výbor také uznal vysokou nenaplněnou lékařskou potřebu účinné léčby pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií. Na základě všech důkazů nashromážděných od registrace léčivého přípravku však výbor dospěl k závěru, že účinnost přípravku Translarna nebyla potvrzena u pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií způsobenou nesmyslnou mutací, včetně těch, u kterých se očekávala lepší odpověď na léčbu.

Výbor CHMP usoudil, že nyní dostupné údaje o léčivém přípravku jsou komplexní, a dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik přípravku Translarna je negativní. Výbor proto doporučil neobnovovat registraci léčivého přípravku v EU.

EMA nyní zašle stanovisko CHMP Evropské komisi, která vydá konečné právně závazné rozhodnutí platné ve všech členských státech EU.

Informace pro pacienty a pečovatele
  • Úplný přehled všech dostupných údajů o přínosech a rizicích přípravku Translarna vedl k závěru, že účinnost tohoto léčivého přípravku nebyla potvrzena u pacientů s nesmyslnou mutací s Duchennovou svalovou dystrofií.
  • Přezkum zohlednil výsledky studií, údaje z registrů pacientů a názory odborníků z neurologie a zástupců pacientů, jakož i příspěvky rodin, jednotlivých lékařů, pacientů a zdravotnických profesních organizací.
  • Přehled zahrnoval vyhodnocení nedávné studie zahrnující pacienty s nesmyslnou mutací Duchennovy svalové dystrofie, která porovnávala účinek přípravku Translarna s účinkem placeba (léčba neúčinným přípravkem) po 18 měsících léčby. Studie neprokázala, že přípravek Translarna má příznivý účinek u pacientů s progresivním poklesem schopnosti chůze, ačkoli se očekávalo, že z léčby přípravkem Translarna budou mít největší prospěch.
  • Kromě toho nebylo možné ze studie založené na informacích z registrů pacientů vyvodit žádný závěr o přínosech přípravku Translarna kvůli několika problémům a nejistotám s údaji.
  • EMA proto dospěla k závěru, že přínosy přípravku Translarna nebyly potvrzeny, a doporučila, aby registrace přípravku Translarna nebyla obnovena. Jakmile bude toto doporučení potvrzeno Evropskou komisí, léčivý přípravek již nebude v EU registrován.
  • Pokud vy nebo vaše dítě dostáváte přípravek Translarna, měli byste si o tomto rozhodnutí promluvit se svým lékařem a co to znamená pro vás nebo pro léčbu vašeho dítěte.
Informace pro zdravotnické pracovníky
  • Úplný přehled všech dostupných údajů o přínosech a rizicích přípravku Translarna vedl k závěru, že účinnost tohoto léku nebyla potvrzena.
  • V důsledku toho EMA doporučila neobnovovat registraci přípravku Translarna. Jakmile bude toto doporučení potvrzeno Evropskou komisí, léčivý přípravek již nebude v EU registrován.
  • Zdravotníci by neměli zahajovat léčbu přípravkem Translarna žádným novým pacientům.
  • U pacientů, kteří v současnosti používají přípravek Translarna, by zdravotničtí pracovníci měli vysvětlit, proč existuje doporučení neobnovovat registraci léčivého přípravku, a prodiskutovat jejich pokračující péči.
  • Translarna obdržela podmínečnou registraci v červenci 2014; registrace byla každoročně obnovována na základě výsledků dalších studií uložených držiteli rozhodnutí o registraci (MAH).
  • V roce 2016 výbor CHMP požádal držitele rozhodnutí o registraci přípravku Translarna, aby provedl novou studii o účinnosti léku, která by se zaměřila zejména na pacienty ve fázi ambulantního poklesu (ADP) jejich onemocnění, protože se u nich očekávala lepší odpověď na léčbu založenou na předchozích post-hoc analýzách.
    • Studie 041 byla fáze 3, randomizovaná (1:1), dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie provedená u 360 pacientů ve věku 5 let nebo starších s „nesmyslnou mutací“ u Duchennovy svalové dystrofie. Po 72týdenní dvojitě zaslepené fázi následovala open-label fáze dalších 72 týdnů, kdy pacienti, kteří dostávali placebo, přešli na přípravek Translarna.
    • Primárním cílovým parametrem byla změna vzdálenosti 6 minut chůze (6MWD) od výchozí hodnoty v 72. týdnu. U pacientů s ADP (n=185) byla průměrná změna od výchozí hodnoty u 6MWD -81,83 metrů ve skupině Translarna oproti -90,09 metrů ve skupině s placebem, což je nevýznamný rozdíl 8,26 metrů (95% interval spolehlivosti [CI]: - 26,05; -9,53, p=0,36).
  • Výbor CHMP dospěl k závěru, že výsledky studie 041 nepotvrdily účinnost přípravku Translarna. Tyto výsledky byly považovány za zvláště relevantní, protože studie zahrnovala populaci pacientů, u kterých se očekávalo, že budou nejcitlivější na léčivo.
  • Výbor CHMP dospěl k závěru, že dvě potvrzující studie fáze 3 požadované po registraci přípravku Translarna (020 a 041) nepotvrdily výsledky úvodní studie fáze 2 (007), která podpořila registraci léčivého přípravku.
  • Jedním z důležitých cílů přezkumu CHMP bylo posouzení údajů ze studie porovnávající zdravotní výsledky pacientů ze dvou registrů pacientů. Ve studii byli pacienti z registru STRIDE v letech 2015–2022 léčeni Translarnou v průměru 5,5 roku, zatímco pacienti z registru CINRG DNHS nebyli léčeni Translarnou a byli sledováni v letech 2006–2016.
  • Výbor CHMP poznamenal, že pacienti z registru STRIDE ztratili schopnost chodit asi o 3,5 roku později než pacienti sledovaní v registru CINRG DNHS.
  • Výbor však nemohl z těchto údajů vyvodit závěry kvůli řadě metodických omezení, včetně vysokého rizika výběru a matoucích zkreslení kvůli použití historických kontrol, nedostatku vhodného párování populací a omezením v analýze údajů.
    • Za prvé, různá studijní období mezi registry mohla způsobit zkreslení, protože obecný standard péče se postupem času zlepšil.
    • Za druhé, existovaly nejistoty ohledně způsobu, jakým byly v analýze kontrolovány rozdíly v užívání steroidů – hlavního standardu péče o tyto pacienty. Délka užívání steroidů byla modelována postupně, za předpokladu, že účinek zůstal stejný i po 12 měsících užívání, a tedy zanedbávání dlouhodobého účinku steroidů.
    • Navíc tyto dva registry zahrnovaly různé populace pacientů z hlediska genetického pozadí. Registr STRIDE byl omezen na pacienty s Duchennovou svalovou dystrofií způsobenou „nesmyslnou mutací“, zatímco registr CINRG DNHS zahrnoval širší populaci pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií. To mohlo způsobit zaujatost ve prospěch Translarny. Tyto faktory zpochybňují podmíněnou zaměnitelnost těchto dvou skupin, která je nezbytná pro odhad kauzálních účinků léčby.
    • Dále se vyskytly metodické problémy se způsobem, jakým společnost provedla analýzy, včetně nezanedbatelné míry předčasných odchodů ve STRIDE a neznámé míry předčasných odchodů v kohortové studii CINRG DNHS.
  • Výbor CHMP proto nemohl dojít k závěru, že rozdíl, pokud jde o dobu do ztráty schopnosti chůze, pozorovaný mezi dvěma registry, byl účinkem léčby přípravkem Translarna.
  • A konečně výbor CHMP usoudil, že očekávaný mechanismus účinku přípravku Translarna, kterým je zvýšená produkce dystrofinu prostřednictvím ribozomálního čtení stop kodonu, nebyl v různých farmakodynamických studiích potvrzen.

Více o léčivém přípravku

Přípravek Translarna byl v EU registrován dne 31. července 2014 pro léčbu pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií, jejichž onemocnění je způsobeno „nesmyslnou mutací“ genu pro dystrofin.

Duchennova svalová dystrofie je závažný a vzácný stav, pro který není dostupná žádná schválená léčba. Jedná se o genetické onemocnění, které způsobuje postupně se zvyšující slabost a ztrátu svalové funkce, což vede ke smrti v důsledku slabosti dýchacích svalů nebo kardiomyopatie. Pacienti s tímto onemocněním postrádají normální dystrofin, protein nacházející se ve svalech, který pomáhá chránit svaly před zraněním při jejich kontrakci a relaxaci.

U pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií způsobenou nesmyslnou mutací je produkce normálního dystrofinového proteinu předčasně zastavena, což vede ke zkrácenému dystrofinovému proteinu, který nefunguje správně. Očekává se, že léčivá látka v přípravku Translarna, ataluren, bude působit tak, že umožní aparátu pro tvorbu bílkovin v buňkách přejít za genetickou mutaci, což buňkám umožní produkovat funkční dystrofinový protein.

Více o posuzovaném postupu

Výsledky studie 041, které byly předloženy jako součást žádosti o změnu požadující přechod na standardní registraci, a obnovení žádosti o registraci přípravku Translarna byly posouzeny Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury EMA, odpovědným za otázky týkající se humánních léčivých přípravků, která přijala původní stanovisko EMA dne 14. září 2023.

Společnost, která přípravek Translarna uvádí na trh, požádala dne 4. října 2023 o opětovné přezkoumání stanoviska výboru CHMP k žádosti o obnovení. Po provedení přezkoumání vydal výbor CHMP své konečné stanovisko dne 25. ledna 2024.

EMA nyní zašle konečné stanovisko CHMP k žádosti o prodloužení registrace Evropské komisi, která vydá konečné právně závazné rozhodnutí platné ve všech členských státech EU.

Sekce registrací

30. 1. 2024