Všeobecné informace

Klasifikace antibakteriálních léčiv

„Většina antibiotik používaných v běžné praxi se dělí podle šíře antimikrobiálního spektra. Antibiotika s úzkým spektrem jsou velmi účinná na vybrané druhy baktérií, u nichž bývají lékem volby.

Antibiotika s rozšířeným nebo širokým spektrem jsou účinná proti celé řadě odlišných patogenů, do této skupiny patří většina v praxi používaných antibiotik. Často jsou však i některá širokospektrá antibiotika přednostně používána k terapii onemocnění vyvolávaných určitým typem zvlášť těžko zvládnutelných mikroorganismů (rezistentní stafylokoky, pseudomonády, mykobaktérium tuberkulózy apod.). Další dělení je podle chemické struktury nebo podle praktického užití.“ (Hynie, Farmakologie v kostce, 2001)

HYNIE, Sixtus. Farmakologie v kostce. 2. vyd. Praha : Triton, 2001. 468 s. ISBN 80-7254-181-1

Rezistence k antibiotikům

„V České republice počátkem 90. let prudce vzrostla celková spotřeba antibiotik v důsledku nerespektování principů antibiotické politiky (3) a trvale zůstává na úrovni o téměř 1/4 vyšší ve srovnání s předcházejícím obdobím (4). Zvýšení spotřeby se nejvýrazněji projevilo ve skupině nových makrolidů, ko-aminopenicilinů a fluorovaných chinolonů. Důsledkem kvantitativních a kvalitativních změn ve spotřebě antibiotik, provázených exponenciálním růstem nákladů na tuto skupinu léčiv, je zvýšení frekvence výskytu antibiotické rezistence u bakteriálních původců infekčních nemocí v komunitě i v nemocnicích, přičemž další náklady vynaložené na léčbu rezistentních infekcí nejsou spolehlivě vyčísleny. V České republice v průběhu devadesátých let každoročně vzrůstá antibiotická rezistence (AR) hlavních původců komunitních bakteriálních infekcí k antibiotikům první nebo alternativní volby a také k dalším antibiotikům. V období let 1996-2000 se zvýšila rezistence Streptococcus pneumoniae k penicilinu dvojnásobně, Haemophilus influenzae k ampicilinu trojnásobně a Streptococcus pyogenes k makrolidům více než čtyřnásobně (5). Vzestup výskytu antibiotické rezistence v České republice byl zaznamenán také v jiných skupinách bakterií, včetně původců invazivních infekcí (6).

 

Mnohé příčiny celosvětového výskytu a rychlého šíření antibiotické rezistence nejsou doposud podrobně prozkoumány. Je však doloženo, že nejúčinnějším opatřením pro prevenci vzniku a šíření antibiotické rezistence je celkové snížení spotřeby antibiotik a zlepšení kvality jejich užívání. Dlouhodobé a důsledné uplatňování principů kvalifikované intervence do léčby infekcí v jedné lokalitě České republiky vedlo ke snížení spotřeby antibiotik, zlepšení kvality jejich užívání vzhledem k etiologii infekce a k významnému snížení výskytu antibiotické rezistence původců infekcí v komunitě (7) i v nemocnici (8). Dosažení podobných výsledků na národní úrovni vyžaduje odstranění všech zbytečných aplikací antibiotik a upřesnění jejich indikací na pozadí podrobné znalosti stavu a trendů antibiotické rezistence. Přes zdánlivě nepřehledný počet různých antibiotik má totiž jen několik z nich jedinečné vlastnosti, které determinují jejich užití v léčbě určitých infekcí. Většina ostatních antibiotik jsou farmakologicky upravené formy starších přípravků s identickou účinností na mikroby.” (Hoza, Další odborné projekty)

HOZA, J., et al. Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně [online]. 2007-10 [cit. 2011-02-08]. Další odborné projekty. Dostupné z WWW: <http://www.cls.cz/dokumenty/atb_konsensus02.doc >. ISSN 1802-1891.

Peniciliny

Peniciliny jsou více než padesát let jednou z nejčastěji užívaných skupin antibiotik. Mechanismus účinku penicilinů spočívá v řadě kroků vedoucích k inhibici posledního stupně syntézy buněčné stěny. Antimikrobní spektrum základních penicilinů je úzké, zahrnuje grampozitivní mikroby, naproti tomu širokospektré  peniciliny jsou účinné i vůči gramnegativním mikrobům. Peniciliny mají výborný bezpečnostní profil: jsou velmi málo toxické, jedinou podstatnou klinickou nevýhodou jsou alergické reakce.

Penicilin byl poprvé použit 17.1.1941, od doby jeho objevení sirem Alexandrem Flemingem,  (1945 Nobelova cena za fyziologii a medicínu spolu s Ernstem Chainem a Howardem Floyerem) bylo již syntetizováno více než 6 000 molekul antibiotik, z nichž se ale v léčbě uplatnilo pouze jen 200. Po poměrně dlouhodobém úsilí a tlaku odborníků na správné používání antibiotik na všech úrovních zdravotní péče, je možné konstatovat, že situace oproti devadesátým letům minulého století, která byla charakterizována velkým nárůstem spotřeby, se zklidnila. To potvrzují i slova MUDr. Jindráka v článku Lidových novin: „U praktiků pro děti se podle primáře antibiotické stanice Nemocnice Na Homolce Vlastimila Jindráka projevilo dlouhodobé úsilí, nepíšou léky zbytečně a vracejí se k základnímu penicilinu. U praktiků pro dospělé mírně klesá celkový objem, ale zbytečně často předepisují antibiotika se širokým spektrem účinku, v řadě případů by stačil klasický penicilin.“ a dále dodává: „Spotřeba v nemocnicích se podle Jindráka obtížně sleduje, protože léky jsou zahrnuty do platby za ošetřovací den.“ Velký vliv dle jeho slov mají i antibiotická střediska: „Velké nemocnice v ČR mají antibiotická střediska, která poskytují služby i menším zařízením. Například Homolka sledováním užití antibiotik snížila spotřebu o třetinu, aniž se zhoršila péče.“.

grafu je znázorněn vývoj distribuce ATC skupiny J01C v počtech distribuovaných balení, DDD  v letech 2006 – 2010.

Lidovky.cz : Zpravodajský server Lidových novin [online]. 14. ledna 2011 [cit. 2011-02-28]. Antibiotika se předepisují zbytečně. Jen pediatři se chovají rozumně. Dostupné z WWW: <http://relax.lidovky.cz/antibiotika-se-predepisuji-zbytecne-jen-pediatri-se-chovaji-rozumne-1iq-/ln-zdravi.asp?c=A110114_200638_ln-zdravi_ter>. ISSN 1213-1385.

Makrolidy

„Makrolidy (ATC skupina J01F) jsou od poloviny minulého století velmi oblíbenou skupinou antibiotik v ambulantní péči. Důvodem je relativně nízký výskyt nežádoucích účinků a zejména jejich široké spektrum, které zahrnuje většinu typických a atypických původců komunitních respiračních infekcí. Generický název makrolidů je odvozen z chemické struktury tvořené makrocyklickým laktonovým kruhem, na který se připojují jeden nebo více cukrů. Prvním makrolidem a „prototypem“ celé skupiny (tzv „class drug“) byl erythromycin, izolovaný v roce 1952 z metabolického produktu kultur Streptomyces erythreus. V současné době jsou v klinickém používání makrolidy se 14 členným laktonovým kruhem (erythromycin a jeho deriváty roxithromycin, clarithromycin a azalid azithromycin) a  se 16 členným laktonovým kruhem (josamycin a spiramycin). S výjimkou novějších makrolidů clarithromycinu a azithromycinu, které mají navíc specifický účinek na Mycobacterium avium complex, je spektrum účinku makrolidů in vitro téměř identické a u grampozitivních koků shodné také se spektrem účinku určitých chemicky nepodobných látek, se kterými tvoří skupinu MLSB antibiotik (makrolidy, linkosamidy a streptograminB). Makrolidy vytvářejí klinicky významné lékové interakce, jejich schopnost inhibovat cytochrom P450-3A4 klesá v řadě erythromycin, clarithromycin, roxithromycin, spiramycin a azithromycin.

V posledních 15 letech byl celosvětově zaznamenán prudký vzestup spotřeby novějších makrolidů, které se ve srovnání s erythromycinem mají výhodnější farmakokinetiku a nižší výskyt nežádoucích účinků. Nové makrolidy dokonce v některých lokalitách vytlačily penicilin z pozice „zlatého standardu“, léku volby pro léčbu streptokokových a pneumokokových infekcí.

Vliv makrolidů na mikroflóru člověka i prostředí se sčítá. V zájmu zachování jejich účinnosti je proto nezbytné striktní dodržování specifických indikací. Vysoká a neuvážená spotřeba makrolidů s sebou v řadě zemí přinesla vzestup rezistence běžných patogenů na makrolidy. Například v Japonsku  v roce 1974 byla zjištěna rezistence streptokoků A na erytromycin v 62%, přičemž spotřeba makrolidů činila 22% spotřeby antibiotik v této zemi. Po poklesu spotřeby makrolidů na 8% v roce 1988 klesla tato rezistence na 2%. Podobná zkušenost je i z Finska ze začátku 90 let. V některých zemích jižní Evropy s vysokou spotřebou těchto antibiotik je pozorován tzv. syndrom sdružené rezistence k makrolidům, kdy je současně rezistentní 30 –50% streptokoků A a pneumokoků. Začátkem devadesátých let minulého století se nové makrolidy objevily i u nás a nastal raketový vzestup jejich používání. V letech 1992 až 1994 stoupla spotřeba vyjádřena počtem balení čtyřikrát a vyjádřena ve financích dokonce na desetinásobek. V roce 1991 bylo u nás k erythromycinu (a současně k dalším makrolidům) rezistentních pouze 0,3% streptokoků, a stejně vzácná byla i makrolidová rezistence pneumokoků. Prudký vzestup rezistence nastal koncem 90. let, v současné době je u nás rezistence k makrolidům zhruba u 17% streptokoků A  a  7% pneumokoků. Navíc jsme obklopeni zeměmi, které mají rezistenci pneumokoků na makrolidy mnohem vyšší (Slovensko 28%, Polsko 27%) a je tudíž pravděpodobné, že rezistentní a multirezistentní klony těchto bakterií k nám mohou pronikat migrací obyvatel.“ (Urbášková, Další odborné projekty)

grafu znázorněn vývoj distribuce ATC skupiny J01F v počtech distribuovaných balení a DDD v letech 2006 – 2010.

Zdroj: URBÁŠKOVÁ, P., et al. Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně [online]. 2007-10 [cit. 2011-02-08]. Další odborné projekty. Dostupné z WWW: <http://www.cls.cz/dokumenty/makrolidy.doc>. ISSN 1802-1891.

 Chinolony

„Chinolonová chemoterapeutika se používají v léčbě močových infekcí od 60.let minulého století. V průběhu posledních 25 let jsou do klinického používání zaváděny jejich deriváty se systémovým účinkem, souhrnně nazývané fluorochinolony.  Současné fluorochinolony lze charakterizovat jako baktericidní přípravky se širokým antimikrobním spektrem, vysokou biologickou dostupností perorálních forem, dlouhým biologickým poločasem a dobrou snášenlivostí. Pro dosud nevyjasněné působení na  vyvíjející se pohybový aparát dětí, případně další nežádoucí účinky, platí pro všechny chinolony kontraindikace použití do 18 let věku, a také v období těhotenství a kojení.

Pro výhodné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti a celkově nízký počet nežádoucích účinků u dospělých  patří fluorochinolony k oblíbeným přípravkům, podávaným k léčbě infekcí nejrůznějšího druhu. Nárůst spotřeby fluorochinolonů v nemocničním prostředí i v komunitě byl následován rychlým vzestupem a šířením rezistence mikrobů. Chinolony patří k vůbec nejrizikovějším skupinám antimikrobních léčiv, protože rezistence k nim vzniká velmi rychle, u některých původců infekcí už v průběhu léčby, a je povětšinou zkřížená mezi všemi zástupci. Proto fluorochinolony ztrácejí své postavení účinného léku pro úvodní léčbu většiny infekcí.

V ČR se rezistence k ciprofloxacinu u invazivních kmenů Escherichia coli zvýšila v průběhu pěti let z 8% v roce 2001 na  20% v průběhu roku 2005 (viz EARSS, http://www.szu.cz/cem/). Ještě rychlejší vzestup frekvence rezistence byl pozorován u druhů Klebsiella pneumonie a Pseudomonas aeruginosa, kde po počáteční dobré účinnosti je v současné době k fluorochinolonům rezistentní třetina, respektive polovina invazivních kmenů. K fluorochinolonům jsou u nás rezistentní téměř všechny kmeny MRSA (meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus).“ (Nyč, Další odborné projetky)

grafu je znázorněn vývoj distribuce ATC skupiny J01M v počtech distribuovaných balení a DDD od roku 1990 – 2010.

 zdroj: NYČ, O., et al. Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně [online]. 2007-10 [cit. 2011-02-08]. Další odborné projekty. Dostupné z WWW: <http://www.cls.cz/dokumenty/chinolony.doc>. ISSN 1802-1891.

Vývoj nových antibiotik

„Od 40. do 60. let se podařilo objevit celou řadu antibiotik, které jsou dodnes základem léčby. Pak nastává dlouhé období, kdy nepřichází na trh žádný nový lék. Od roku 1962 do roku 2000 nebylo v USA zavedeno do klinického užívání žádné nové antibiotikum, všechna antibiotika schválená k léčbě byla odvozena od základních molekul objevených v období od poloviny 30.let do počátku 60.let. Jednu z mála výjimek představují karbapenemy uvedené na trh v roce 1985. Tři čtvrtiny antibiotik uvedených na trh v rozmezí let 1981 a 2005 představují látky odvozené od čtyř základních molekul – cefalosporinu, penicilinu, makrolidu a chinolonu.“ (ZDN.cz, Blíží se konec antibiotik?)

zdroj: ZDN.cz [online]. 30.9.2010 [cit. 2011-02-28]. Blíží se konec antibiotik?. Dostupné z WWW: <http://www.zdn.cz/denni-zpravy/z-domova/blizi-se-konec-antibiotik-454620>. ISSN 1214-7664.

 

Racionální přístup k předepisování antibiotik by se nepochybně projevil i v celkovém snížení vynaložených finančních prostředků.

V následujícím grafu je znázorněn vývoj v dodávkách antibiotik v cenách původce za rok 2010, uvádíme deset finančně nejnákladnější přípravků z ATC skupiny J01C.