Tamoxifen a cytochrom P450 CYP2D6

Státní ústav pro kontrolu léčiv vyzývá držitele rozhodnutí o registraci k aktualizaci informací u přípravků obsahující tamoxifen – účinek tamoxifenu může být ovlivněn polymorfismem genu pro enzym CYP2D6 a současným užíváním inhibitorů tohoto enzymu.  

Tamoxifen je selektivní modulátor estrogenového receptoru indikovaný pro paliativní a adjuvantní léčbu karcinomu prsu s pozitivními estrogenními receptory u žen před i po menopauze. V organismu se tamoxifen po podání rychle vstřebává a je rozsáhle metabolizován na několik metabolitů, které mají stejný, či dokonce vyšší farmakologický účinek a podílejí se tak na výsledném léčebném efektu. Vznik aktivních metabolitů, např. endoxifenu, je zprostředkován převážně cytochromem P450, jeho enzymem CYP2D6.

V nedávné době bylo v odborné literatuře publikováno několik studií zkoumajících možný důsledek existence různých genetických variant enzymu CYP2D6 na terapeutickou odpověď po podání tamoxifenu ženám s karcinomem prsu. Některé studie např.1 ukázaly signifikantně zvýšené riziko rekurence karcinomu prsu  u žen s pomalým metabolizmem CYP2D6 (HR 1.9,  95% CI 1.10-3.28) a intermediárním metabolismem CYP2D6 (HR1.40, 95% CI 1.04-1.90) v porovnání s ženami s  rychlým metabolizmem. Obdobné výsledky byly pozorovány i v dalších studiích. Byly ale publikovány i studie, kde podobná souvislost pozorována nebyla. Obdobně nesourodé jsou i výsledky studií zabývajících se ovlivněním účinku tamoxifenu současným podáváním inhibitorů CYP2D6. Studie autorů Kelly CM, Juurling DN, Gomes T, et al. 2 poukázala na riziko úmrtí na karcinom prsu související s délkou současného užívání tamoxifenu s paroxetinem, což je silný inhibitor CYP2D6, ale nikoli s ostatními antidepresivy ze skupiny SSRI. Současné užívání paroxetinu po 25%, 50% a 75% doby podávání tamoxifenu bylo spojeno s 24%, 54% a 91% nárůstem rizika úmrtí na karcinom prsu. Některé ze studií zaměřené na problematiku ovlivnění účinnosti tamoxifenu současným podáváním inhibitorů CYP2D6 však žádné ovlivnění neprokázaly.  

I přes všechny tyto nejasnosti se pracovní skupina pro farmakovigilanci (PhVWP) Evropské lékové agentury ve spolupráci s pracovní skupinou pro farmakogenetiku (CHMP Pharmacogenomics Working Party, PGWP) a odborným poradním sborem pro onkologii (Scientific Advice Group on Oncology, SAG O) přiklonila k názoru, že polymorfismus genů pro CYP2D6 může být spojen s různou odpovědí na léčbu tamoxifenem, a že pomalý metabolizátoři CYP2D6 mohou mít horší odpověď na léčbu. Klinické důsledky pro pacientky s pomalým metabolismem CYP2D6 však ještě nejsou úplně jasné. Informace, které máme v současnosti k dispozici, zatím nenaznačují, že by genetické testování CYP2D6 bylo schopno předpovídat klinický efekt léčby. Genetické testování před nasazením tamoxifenu tak zatím nelze plošně doporučit. S ohledem na souběžnou léčbu inhibitory CYP2D6 došla PhVWP k závěru, že ovlivnění klinické odpovědi na tamoxifen nelze vyloučit a doporučila se současnému podávání silných inhibitorů CYP2D6 (např. paroxetin, fluoxetin, chinidin, cinakalcet, bupropion) při léčbě tamoxifenem, pokud je to možné, vyhnout.

Tyto informace by měly být obsaženy v textech doprovázejících přípravky obsahující tamoxifen. V České republice jsou v současnosti registrovány tyto léčivé přípravky obsahující tamoxifen: TAMOPLEX  10 MG, TAMOPLEX 20 MG, TAMOXIFEN EBEWE 10 MG a TAMOXIFEN EBEWE 20 MG. SÚKL vyzývá držitele rozhodnutí o registraci těchto léčivých přípravků, aby harmonizovali texty SPC a příbalových letáků s novým doporučením PhVWP. Žádosti o změny v registracích výše uvedených léčivých přípravků by měly být předloženy do konce února 2011.

 

Literatura:

1 Schroth W, Goetz MP, Humann U, et al. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. J Am Med Assoc. 2009; 302:1429-1436.

2 Kelly CM, Juurling DN, Gomes T, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. Br Med J. 2010; 340:c693.

 

Oddělení farmakovigilance
1.2.2011