Přehled hodnocených léčiv na nemoc COVID-19

Státní ústav pro kontrolu léčiv průběžně informuje o aktuálním stavu výzkumu léčivých látek nebo léčivých přípravků, které nyní procházejí hodnocením účinnosti a bezpečnosti na léčbu nemoci COVID-19.  

V popředí zájmu jsou nyní zejména čtyři možnosti léčby, které rovněž zaštiťuje Světová zdravotnická organizace (WHO) jako globální klinické hodnocení sjednocené pod zkratku SOLIDARITY. Jedná se o remdesivir, chlorochin nebo hydroxychlorochin, lopinavir/ritonavir a lopinavir/ritonavir v kombinaci s interferonem beta. Stejné léčivé látky jsou hodnoceny v dalším globálním klinickém hodnocení s označením DISCOVERY. Ve Velké Británii se rozeběhlo rozsáhlé klinické hodnocení s označením RECOVERY, v němž jsou sledovány lopinavir/ritonavir, dexamethason a hydroxychlorochin. Kromě léčiv působících přímo proti viru (antivirotika) a protizánětlivých léčiv přibývá klinických hodnocení na léčbu trombotických komplikací (vzniku krevních sraženin), které jsou spojovány s onemocněním COVID-19 (194).

V čínském doporučení na léčbu nemoci COVID-19 jsou uvedeny interferon alfa (IFN-α; k inhalačnímu podání), lopinavir/ritonavir, ribavirin, chlorochin a umifenovir (3 a 4).

Upozorňujeme, že ve všech níže uvedených případech se jedná pouze o experimentální léčbu. Žádné z léčiv není zatím oficiálně schváleno (registrováno) k léčbě nemoci COVID-19. Uvažované přípravky, pokud jsou registrovány, jsou obvykle určeny k léčbě jiných onemocnění, a proto jakékoliv použití v neindikovaných situacích musí být velmi pečlivě zvažováno. I v těchto případech platí, že přínosy léčby by měly převládat nad jejími riziky. Z toho důvodu nelze předpokládat, že by se dané přípravky distribuovaly ihned ve větším množství široké populaci k léčbě nemoci COVID-19. Rovněž bychom rádi varovali před nákupem neschválených léčiv prostřednictvím internetu. Varování před takovými nákupy zveřejnila i EMA (5).

Obchodní (tj. komerční) názvy léčivých přípravků záměrně neuvádíme.

Ve výčtu níže nejsou uvedeny veškeré léčivé přípravky, u kterých probíhá klinické hodnocení k léčbě nemoci COVID-19 (aktuálně se v celkovém přehledu - viz 1 - nachází přibližně 545 klinických hodnocení), ale pouze ty léčivé přípravky, které se jeví jako nejperspektivnější. Státní ústav pro kontrolu léčiv průběžně monitoruje odbornou literaturu i internetové zdroje a je napojen na pracovní skupiny a výbory Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA), v rámci nichž se aktuality v oblasti léčby nemoci COVID-19 rovněž pravidelně řeší.

ANTIMALARIKA

Chlorochin (CQ) a hydroxychlorochin (HCQ) jsou dvě různé léčivé látky, které bývají často nesprávně zaměňovány. Ačkoliv se jedná o příbuzné látky (HCQ je méně toxickým derivátem CQ), nejsou identické a mohou se lišit jak účinností, tak zejména spektrem nežádoucích účinků. Obě látky mají antiprotozoální a imunomodulační účinky. Byly původně určeny k léčbě malárie, nicméně používají se také v oblasti revmatologie k léčbě revmatoidní artritidy nebo k léčbě systémového lupusu. Jejich možný účinek při léčbě nemoci COVID-19 vyplývá z antivirové aktivity zjištěné in vitro, zatímco imunomodulační účinek může v kontextu této léčby potenciálně vést také k nežádoucím účinkům (128). In vitro studie zatím nepřinesly jasné vysvětlení mechanismu účinku proti nemoci COVID-19. Studie týkající se antivirové aktivity CQ proti viru SARS ukazuje, že CQ zřejmě působí v začátcích infekce a nejde o přímý vliv na replikaci viru (129), na kterou má vliv řada v současnosti používaných antivirotik. Po nástupu epidemie COVID-19 byla popsána aktivita CQ proti tomuto viru (130), mechanismus účinku se předpokládá být shodný s účinkem na SARS. Byla popsána také aktivita HCQ, vyšší než u CQ (9). Někteří autoři uvádějí jako možný mechanismus antivirového působení HCQ a CQ jejich schopnost zamezit vstupu viru do buněk (další mechanismus účinku známých antivirotik). Tento mechanismus však stále není objasněn (128).

Chlorochin (CQ)
První výsledky získané v Číně ukázaly schopnost CQ snížit závažnost pneumonie (zápalu plic), zkrátit trvání příznaků nemoci COVID-19 a dobu přítomnosti viru v organismu s přijatelnou bezpečností (6). Na základě této studie je CQ uveden v čínském doporučení k léčbě nemoci COVID-19 (3 a 4). Obě látky, CQ i HCQ, si jsou mechanismem účinku proti virům podobné (7). CQ však oproti HCQ není v některých zemích dostupný. To se týká také České republiky, kde CQ není součástí žádného registrovaného léčivého přípravku. CQ má horší bezpečnostní profil než HCQ a jeho použití je spojeno s více nežádoucími účinky, než je tomu u HCQ. Proto je preferováno použití HCQ namísto CQ (8). Randomizovaná studie provedená na pacientech v Brazílii musela být předčasně ukončena, protože ve skupině s vyšším dávkováním CQ došlo u více jak 25 % pacientů k významnému prodloužení QT intervalu (riziko z hlediska vzniku fatálních srdečních arytmií) a ke zvýšení mortality (131). Všem pacientům ve studii byl navíc podáván ceftriaxon a azithromycin. 

Hydroxychlorochin (HCQ)
Z důvodu vyšší protivirové aktivity in vitro (9), nižší toxicity a lepší dostupnosti je použití HCQ preferováno před použitím CQ. Je však třeba upozornit, že i přes lepší bezpečnostní profil  oproti CQ hrozí riziko z předávkování a vzniku lékových interakcí.
Z výsledků studie u 36 hospitalizovanch pacientů, z nichž 26 byl podán HCQ (u 6 pacientů souběžně s azithromycinem), viz 10, vyplynulo, že i přes malý počet pacientů ve studii byla léčba HCQ spojena s významným snížením/vymizením virové nálože u pacientů s nemocí COVID-19 a účinek HCQ byl posílen azithromycinem. Vzhledem k malému množství pacientů zařazených do studie je však nezbytné provést další klinické studie, aby mohl být účinek HCQ definitivně potvrzen. Tato studie je rovněž kritizována pro zásadní metodologické nedostatky (97). Malá randomizovaná studie provedená v Číně uvádí rychlejší ústup symptomů ve skupině pacientů léčených HCQ. Tato studie má však také podstatné nedostatky. Velká skupina pacientů byla ze studie vyloučena bez jasných důvodů (132). V jiné studii (31) na 30 pacientech naopak nebyl prokázán vliv HCQ na snížení/vymizení virové nálože. Někteří autoři diskutují o možném riziku paradoxních reakcí vedoucích ke zhoršení primární virové infekce po podání CQ či HCQ (70, 71). Předběžná data z prozatím nerecenzované publikace uvádějí výsledky observační studie (tzn. studie na základě pozorování a sběru dat, bez kontroly placebem nebo randomizace – náhodného přiřazení k dané léčbě) u amerických veteránů hospitalizovaných s nemocí COVID-19, které rovněž nenaznačují prospěch z léčby HCQ (57). Data z další prozatím nerecenzované publikace uvádějí výsledky retrospektivní analýzy u 181 pacientů. Autoři porovnali skupinu pacientů léčených HCQ se skupinou neléčených pacientů (přičemž skupiny byly v dalších faktorech srovnatelné). Účinnost HCQ se neprokázala (133). Nerecenzované výsledky z prozatím největší randomizované klinické studie neprokázaly účinnost HCQ v hlavním sledovaném parametru, tj průkazu negativity testu na přítomnost viru, avšak dodatečná analýza výsledků naznačuje lepší výsledky ve skupině HCQ, co se týká ústupu symptomů (134).
Ke 13. 5. 2020 provedená nerecenzovaná metaanalýza publikovaných studií (148) zahrnula celkem 11 studií, včetně většiny výše uvedených. Dohromady šlo o 2 354 pacientů léčených HCQ samostatně, nebo v kombinaci a 1952 kontrol. Autoři uvádějí, že celková mortalita nebyla signifikantně odlišná u pacientů s a bez léčby HCQ. Zhoršení klinického stavu a symptomů se mezi těmito skupinami nelišilo. Vymizení viru (tzv. clearance) se taktéž signifikantně nelišilo. Četnost nežádoucích účinků byla signifikantně vyšší ve skupině s HCQ. S časem takových metaanalýz přibývá, většina z nich je se závěry v neprospěch HCQ. Tyto články jsou však většinou nerecenzované a zdůrazňují nízkou kvalitu zahrnutých studií. Dne 9. 6. 2020 byla publikována další nerecenzovaná metaanalýza, britských autorů, s následujícími závěry: Podání hydroxychlorochinu nesnižuje riziko úmrtí u hospitalizovaných pacientů, a to ani v kombinaci s azithromycinem. Riziko srdeční zástavy a dalších kardiovaskulárních nežádoucích účinků je ve srovnání s kontrolní skupinou vyšší u pacientů užívajících hydroxychlorochin (bez azithromycinu i v kombinaci s ním). Autoři v závěru uvádějí, že jsou stále očekávána další data pro finální rozhodnutí o poměru benefit – risk (205).
HCQ je imunomodulační látka, která se nepovažuje za imunosupresivum a nebyla spojována se zvýšeným rizikem infekce (135136). Nicméně některé in vitro studie ukazují, že HCQ ovlivňuje imunitní odpověď na virovou infekci na úrovni produkce cytokinů a potlačením prezentace antigenů (137). V registru studií probíhajících v EU je nyní uvedeno přes 70 klinických studií s těmito látkami. Státní ústav pro kontrolu léčiv schválil čtyři klinické studie s HCQ, které budou probíhat na území ČR (44, 45, 167, 199). Jedna studie v ČR (44) byla 25. 6. 2020 předčasně ukončena zadavatelem z důvodu obtížného náboru pacientů a proveditelnosti studie a také protože informace z jiných studií naznačují nedostatek benefitu z léčby COVID-19 hydroxychlorochinem.
V médiích a odborné literatuře bylo rovněž diskutováno možné profylaktické (preventivní) podání HCQ (63), nicméně k takovému podání vůbec nejsou relevantní klinická data (64). Profylaktické podávání HCQ je realizováno plošně v Indii (65) u zdravotníků léčících pacienty s nemocí COVID-19, nicméně předpoklad, že by preventivní podávání HCQ mělo účinkovat vychází pouze z in vitro studie. Podle výsledků randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie nebyl HCQ lepší než placebo při profylaktickém podání do 4 dní po expozici koronaviru (180).

Data z randomizovaných kontrolovaných studií ukazují na nedostatek účinnosti jak v poexpoziční profylaxi (252), tak v léčbě nehospitalizovaných pacientů s časnou fází COVID-19 (253), tak i pacientů se závažnějšími formami onemocnění (254, 255).


Azithromycin je antibiotikum ze skupiny tzv. makrolidů používané k léčbě infekčních onemocnění způsobených bakteriemi, nicméně některé studie ukazují jeho možný antivirový účinek v dýchacích cestách (11, 12 a 13). Tento antivirový účinek konkrétně proti SARS-CoV-2 prozatím nebyl prokázán. Skutečný klinický efekt azithromycinu jako přídatné léčby k HCQ musí také potvrdit další klinické studie. Není prokázáno, že by samotný azithromycin měl klinický efekt na nemoc COVID-19.
Jak HCQ, tak azithromycin prodlužují QT interval. Jejich společné použití je tedy opět velmi rizikové z hlediska možného vzniku fatálních srdečních arytmií. Taková léčba musí probíhat za současného sledování EKG pacientů. Podávání samotného HCQ je kromě rizika srdečních komplikací spojeno i s rizikem hypoglykemie (poklesem hladiny cukru - glukózy - v krvi). Byly také hlášeny případy hypoglykémie včetně ztráty vědomí, která může být u pacientů, kteří berou léky na cukrovku (antidiabetika) nebo i pro ty bez antidiabetik život ohrožující. Dlouhodobé podávání a překročení doporučené denní dávky rovněž zvyšuje riziko retinopatie (poškození sítnice a tím i poškození zraku). 
Podávání HCQ, ať už v kombinaci s azithromycinem nebo bez něj, není tedy určeno k samoléčbě a už vůbec ne k preventivnímu (profylaktickému) podávání. CQ a HCQ patří mezi tzv. léčiva s úzkým terapeutickým rozmezím. To znamená, že rozdíl mezi terapeutickou a toxickou dávkou je malý a v případě předávkování nebo nesprávného použití jsou tato léčiva vysoce toxická, včetně významného rizika toxicity (popsané jsou i případy úmrtí) při (nechtěném) předávkování či náhodné expozici u dětí (72).
Na základě zvýšeného počtu hlášených závažných nežádoucích účinků, včetně několika fatálních případů, a také na základě publikovaných výsledků studií (73,74), EMA vydala dne 1. 4. 2020 dokument shrnující bezpečnostní profil CQ a HCQ a dne 23. 4. 2020 připomenutí, že antimalarika mají být zásadně předepisována a podávána pod lékařským dohledem a pouze v indikovaných případech (75, 33). Dne 29. 5. 2020 EMA opět vydala dokument pro zdravotnické pracovníky týkající se rizik při podání těchto látek, v němž upozorňuje, že několik observačních studií ukazuje na zvýšené riziko vzniku arytmie a srdečního selhání a opakovaně vybízí k opatrnosti při podání, a to pouze pod lékařským dohledem, dokud nebudou vyhodnocena další data (181).
Ve Francii byl nárůst v počtu hlášení závažných nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním CQ a HCQ předmětem dalšího šetření (32). Z analýzy dostupných dat vyplynulo, že většina závažných hlášení se týkala kardiovaskulárních nežádoucích účinků (několik desítek hlášených případů), včetně případů náhlého úmrtí (jednotky případů) (76).
V návaznosti na výše uvedené SÚKL ve spolupráci s držitelem rozhodnutí o registraci publikoval informační dopis pro zdravotnické pracovníky k zajištění minimalizace rizik při podávaní hydroxychlorochinu.
V souvislosti s pozorovaným navýšením počtu hlášení akutních psychóz a sebevražedných pokusů (včetně případů dokonaných sebevražd) ve Španělsku, upozorňuje tamní národní autorita (AEMPS) na již známé riziko neuropsychiatrických nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním HCQ. Případy byly hlášeny i u pacientů bez předchozích psychiatrických obtíží, a to při podání počáteční dávky 800 mg HCQ, s následnou dávkou 400 mg HCQ. S ohledem na tato významná rizika mají lékaři upozornit pacienty, případně jejich rodinné příslušníky, aby v případě rozvoje nenadálých psychiatrických příznaků bezodkladně kontaktovali lékaře (143).
V ČR byla schválena dvě klinická hodnocení s azithromycinem přidaným k hydroxychlorochinu při léčbě pacientů s infekcí COVID-19 (45, 199).
Dne 22. 5. 2020 byla publikována analýza informací z mezinárodního registru (celkem zahrnovala 96 032 pacientů). Analýza se zabývala srovnáním rizika úmrtí během hospitalizace a rizika vzniku srdeční arytmie během hospitalizace u skupiny pacientů léčených CQ, HCQ nebo kombinací s azithromycinem (nebo jiným makrolidovým antibiotikem) ve srovnání s kontrolní skupinou. Skupiny pacientů léčených CQ nebo HCQ měly vyšší riziko úmrtí nebo vzniku arytmie oproti kontrolní skupině. Přidáním makrolidu došlo ke zvýšení rizika (167).
WHO pozastavila na základě této publikace dne 26. 5. 2020 nábor pacientů do ramene s hydroxychlorochinem ve studii SOLIDARITY (165). Některé země EU rovněž přistoupily k pozastavení některých klinických hodnocení s HCQ, naopak některé v náboru pacientů pokračují (například studie RECOVERY ve Velké Británii (166).
Situace ke studiím v ČR je uvedena v tiskové zprávě SÚKL. Tři v ČR schválená klinická hodnocení sledující vliv hydroxychlorochinu na průběh nemoci COVID-19 pokračují, u dvou z nich je však omezen nábor nových pacientů.
Dne 28. 5. 2020 poslala skupina klinických expertů otevřený dopis autorům a editorovi časopisu Lancet (177), ve kterém upozorňuje na nedostatky v datech použitých ve studii a jejich zpracování. Časopis Lancet dne 4. 6. 2020 informoval o stažení odborného článku, a to z důvodu, že tři z jeho autorů nebyli schopni provést nezávislý audit dat a že tak nemohou ručit za pravdivost dat, která byla základem tohoto článku (178).
Dne 3. 6. 2020 ředitel WHO po kontrole potenciálních bezpečnostních rizik potvrdil pokračování všech ramen klinického hodnocení SOLIDARITY, včetně ramene s HCQ (179).
Dne 5. 6. 2020 byly zveřejněny předběžné výsledky ze studie RECOVERY, týkající se větve s hydroxychlorochinem. Na výzvu lékové agentury Velké Británie (MHRA) a následně nezávislé monitorovací komise došlo k odslepení a přezkoumání dat získaných v této větvi (zařazeno celkem 1 542 pacientů  a 3 132 bylo zařazeno v kontrolní skupině). Nebyl nalezen signifikantní rozdíl v primárním zkoumaném cíli, tj. míře úmrtí do 28 dní mezi hydroxychlorochinem a kontrolní skupinou. Nebyl zjištěn ani pozitivní vliv hydroxychlorochinu na trvání hospitalizace.  Autoři shrnují, že předběžné výsledky jasně ukazují, že hydroxychlorochin nesnižuje riziko úmrtí. Jedná se o první výsledky z velké randomizované studie, které by měly celosvětově ovlivnit léčebné postupy pro COVID-19. Ve studii RECOVERY bylo zastaveno přijímání pacientů do větvě s hydroxychlorochinem (198). 

Dne 15. 6. 2020 zrušila FDA svoje rozhodnutí z března, kdy byl hydroxychlorochin a chlorochin povolen pro léčbu hospitalizovaných pacientů s COVID-19. Podle vyjádření v oficiálním dopise je dle FDA velmi nepravděpodobné, že by tyto dvě látky byly v léčbě infekce účinné. V dopise jsou uvedeny následující důvody:

1) Původní zjištění , že hydroxychlorochin a chlorochin snižují virovou nálož nebylo v dalších studiích konzistentně potvrzeno.
2) Nejnovější verze klinických doporučení NIH z 1. 9. 2020 (142) doporučuje nepodávat hydroxychlorochin a chlorochin u hospitalizovaných pacientů. U pacientů s lehkým průběhem nemoci zůstává doporučení podávat pouze pokud je pacient zařazen do klinické studie.
3) Data z velké randomizované studie (RECOVERY) neprokázala, že by podání hydroxychlorochinu vedlo ke snížení mortality nebo k jiným benefitům pro hospitalizované pacienty (203).

Dne 17. 6. 2020 rozhodla WHO o konečném zastavení randomizace pacientů do větve s hydroxychlorochinem ve studii SOLIDARITY (včetně doplňující francouzské studie DISCOVERY). Rozhodnutí vychází z analýzy dat získaných během studie i dat z dalších zdrojů. WHO uvádí, že rozhodnutí se nijak netýká možné účinnosti hydroxychlorochinu v profylaxi COVID-19 (204).
Dne 20. 6. bylo zveřejněno, že NIH zastavil klinickou studii ORCHID týkající se bezpečnosti a účinnosti hydroxychlorochinu u symptomatických, hospitalizovaných pacientů s COVID-19. Bylo tak učiněno na základě průběžné analýzy dat a konečného rozhodnutí monitorovací komise. Data ukazují, že přípravek nepřinášel oproti placebu žádné benefity. V této randomizované, placebem kontrolované studii bylo zahrnuto přes 470 pacientů, skupina s hydroxychlorochinem užívala 2x denně 400 mg první den a dále 2x denně 200 mg do 5. dne (206).
Nejnovější verze belgických klinických doporučení pro léčbu COVID-19, která patří k nejpodrobnějším, nyní navrhuje použití hydroxychlorochinu pouze v rámci klinických studií, a to po předchozím přehodnocení zařazení pacientů, v dávce 400 mg po 12 hodinách a dále 200 mg 2x denně do 5. dne (21).
Dne 4. 7. 2020 aktualizovala WHO informaci o pozastavení ramene ve studii SOLIDARITY doplněnou také o pozastavení ramene s lopinavirem/ritonavirem (216). Průběžné výsledky studie ukázaly, že hydroxychlorochin a lopinavir/ritonavir nemají zásadní vliv na snížení úmrtnosti hospitalizovaných pacientů s nemocí COVID-19 ve srovnání se standardní péčí.
Byly publikovány preprinty dvou observačních studií: Observační retrospektivní studie z USA, kde byla pozorována nižší míra úmrtnosti (217), kdy je pozorované snížení úmrtnosti v rámci diskusí přisuzováno tomu, že u těchto pacientů byla léčba HCQ zahájena brzy, a francouzská observační studie, ve které byla pozorována vyšší úspěšnost propouštění pacientů z hospitalizace léčených HCQ (nikoliv však kombinací HCQ a AZT; 218). Výsledky obou studií však vyžadují další potvrzení randomizovanými kontrolovanými studiemi.


JINÁ ANTIPARAZITIKA

Nitazoxanid
Nitazoxanid je proléčivem tizoxanidu, širokospektrého antiinfekčního léčiva, které působí proti řadě extracelulárních a intracelulárních protozoa, helmintů, anaerobních a mikroaerofilních bakterií. Recentní in vitro studie naznačují, že nitazoxanid má také širokospektré antivirové účinky. Nitazoxanid vykazoval inhibici SARS-CoV-2 in vitro. In vivo na myším modelu nitazoxanid výrazně snižoval plasmatické hladiny interleukinu 6 (IL-6) (185). Ačkoliv in vitro studie naznačují, že by nitazoxanid mohl hrát roli v léčbě onemocnění COVID-19, klinické důkazy o jeho účinnosti zatím nejsou k dispozici. Za tímto účelem v současné době probíhá klinické hodnocení s nitazoxanidem jako monoterapie a v kombinaci s hydroxychlorochinem. Dále je plánováno několik klinických studií s nitazoxanidem jako monoterapie, v kombinaci s dalšími potenciálními léčivy na COVID-19, jako je chlorochin, hydroxychlorochin, azitromycin či ivermektin a jako kombinovaná terapie nitazoxanid+ivermektin+ribavirin či nitazoxanid+ivermektin+azitromycin (186). Nitazoxanid je v USA schválen k léčbě průjmu způsobeného prvoky Giardia lamblia nebo Cryptosporidium parvum (187). V odborné literatuře se objevují informace, že kombinace nitazoxanidu s azithromycinem může být bezpečnější a více účinný režim, který by mohl nahradit kombinaci HCQ a azithromycinu (210). 


ANTIVIROTIKA

Jako nadějná léčba nemoci COVID-19 jsou zmiňována zejména antivirotika. V řadě případů je jejich možný účinek odvozován pouze z molekulárního modelování (tzv. molecular docking) a nebyl ověřen v klinické praxi (14). Tato antivirotika (indinavir, saquinavir, nelfinavir, tipranavir, amprenavir, fosamprenavir, galidesivir) proto nejsou do přehledu zahrnuta, nicméně SÚKL sleduje aktuální vývoj i v této oblasti. U saquinaviru a nelfinaviru byl publikován článek, který popisuje jejich možný in vitro účinek na omezení vstupu viru SARS-CoV-2 do buněk (na úrovni tzv. enzymu cathepsinu L; 211).


Remdesivir
Jedná se o antivirotikum, které bylo původně vyvinuto k léčbě onemocnění způsobených viry Ebola a Marburg. V USA, Asii a v některých zemích EU nyní probíhá klinické hodnocení na ověření účinnosti remdesiviru k léčbě nemoci COVID-19. Vybraným pacientům, kteří mají potvrzenou infekci novým typem koronaviru, jsou hospitalizováni a jejich zdravotní stav vyžaduje umělou plicní ventilaci, je tato léčba zpřístupněna i v ČR, a to na základě výjimky Ministerstva zdravotnictví ČR (15), k níž dal SÚKL souhlasné stanovisko (16).
Jak již bylo publikováno na stránkách SÚKL, Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) vydala doporučení pro tzv. compassionate use program (program pro soucitné použití) remdesiviru (46). Toto doporučení obsahuje kromě informací o cílové skupině pacientů a způsobu podávání remdesiviru také základní informace týkající se jeho bezpečnosti. Na jeho základě bylo v ČR schváleno použití remdesiviru, a to díky další výjimce Ministerstva zdravotnictví ze dne 24. 4. 2020 (89), ke které dal SÚKL souhlasné stanovisko. Stanovisko EMA bylo nyní rozšířeno také na pacienty, kteří nejsou závislí na umělé plicní ventilaci, a uvádí také možné zkrácení léčby remdesivirem na 5 dnů. Více zde: http://www.sukl.cz/sukl/evropska-agentura-pro-lecive-pripravky-doporucila-rozsirit.
EMA zdůrazňuje, že vzhledem ke stále probíhajícím klinickým studiím nelze v tuto chvíli účinnost remdesiviru k léčbě onemocnění COVID-19 považovat za prokázanou. Účinnost remdesiviru není potvrzena klinickou studií, nicméně jsou k momentálně k dispozici data z tzv. compassionate use programu. Z těchto dat však nelze dělat závěry o účinnosti remdesiviru vzhledem k jejímu malému rozsahu a neuniformitě léčby (51). Rovněž bezpečnostní profil remdesiviru není dosud úplný. Nicméně EMA informuje o již identifikovaném riziku hepatotoxicity (tj. léky vyvolané poškození jater) v souvislosti s podáváním remdesiviru.  V klinických studiích bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnot jaterních enzymů (ALT, AST). Remdesivir tudíž dle doporučení EMA nemá být podáván společně s dalšími léčivy se známým rizikem hepatotoxicity a hodnoty jaterních enzymů se mají u léčených pacientů pravidelně monitorovat (47, 48).
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) EMA zahájil 30. 4. 2020 průběžné hodnocení (tzv. rolling review) dat k remdesiviru (106). "Rolling review" je jedním z regulačních nástrojů, které má EMA k dispozici k urychlení hodnocení slibného léčivého přípravku před jeho registrací během mimořádné situace, jakou je i právě probíhající pandemie nemoci COVID-19. Tento postup znamená, že farmaceutické společnosti předkládají data EMA k vyhodnocení, jakmile jsou k dispozici, namísto předložení dat najednou, jak je obvyklé u běžné žádosti o registraci. V minulosti bylo tzv. rolling review použito v roce 2014 při hodnocení vakcíny proti Ebole a v roce 2009 při pandemii chřipky k urychlení vývoje vakcíny proti chřipce. Dne 8. 6. 2020 informovala EMA o předložení žádosti o centralizovanou registraci (196, viz také http://www.sukl.cz/sukl/evropska-agentura-pro-lecive-pripravky-obdrzela-zadost-o).
Dne 1. 5. 2020 schválila FDA použití remdesiviru v rámci "povolení k nouzovému použití" (EUA, Emergency Use Authorization; 107). EUA je procedura v USA, která umožňuje v případě mimořádné události typu chemické, biologické, radiační nebo nukleární hrozby umožnit dostupnost a použití prostředků potřebných během těchto mimořádných událostí (108).
Dne 9. 6. 2020 vydalo Ministerstvo zdravotnictví ČR v pořadí již třetí povolení používání neregistrovaného léčivého přípravku remdesivir, viz http://www.sukl.cz/leciva/informace-o-tretim-povoleni-pouzivani-neregistrovaneho.
Dne 25. 6. 2020 vydal CHMP doporučení k podmínečné registraci remdesiviru (209) k léčbě onemocnění COVID-19 u pacientů starších 12 let s pneumonií (zápalem plic), kteří vyžadují doplňkovou léčbu kyslíkem. Tisková zpráva SÚKL zde.
Dne 3. 7. 2020 vydala Evropská komise rozhodnutí o podmínečné registraci remdesiviru v EU (215). Dne 28. 7. 2020 podepsala Evropská komise se společností Gilead smlouvu na zajištění remdesiviru. Od začátku srpna mají členské státy a UK k dispozici dávky remdesiviru k léčbě přibližně 30 000 pacientů se závažnými příznaky COVID-19. Komise nyní rovněž připravuje společné zadávání veřejných zakázek na další dodávky tohoto léčivého přípravku, jež mají pokrýt dodatečné potřeby. Tyto dodávky se očekávají od října 2020 (258).

Výsledky studií, které jsou již k dispozici:

Studie NCT04280705 (91)
Předběžné výsledky z této studie ukazují, že pacienti, kteří dostávali remdesivir, měli o 31 % kratší čas do zotavení než pacienti, kteří dostávali placebo (p <0,001). Konkrétně byl medián doby do zotavení 11 dní u pacientů léčených remdesivirem ve srovnání s 15 dny u pacientů, kteří dostávali placebo. Úmrtnost ve skupině s remdesivirem byla nižší, nikoliv však statisticky významně (8 % versus 11,6 %) (92).

Studie NCT04292899 (93)
Studie prokázala, že pacienti, kteří dostávali desetidenní léčebný cyklus remdesiviru, dosáhli podobného zlepšení klinického stavu ve srovnání s těmi, kteří absolvovali pětidenní léčebný cyklus. Další nález z této studie: Ve výzkumné analýze měli pacienti, kteří dostávali remdesivir do 10 dnů od nástupu příznaků, lepší výsledky ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni po více než 10 dnech příznaků (94). Finální data ze studie byla publikována dne 27. 5. 2020 (195).

Studie NCT04257656 (95)
158 dospělých pacientů (hospitalizovaných s těžkým stavem onemocnění COVID-19) dostalo remdesivir a 79 placebo. V této studii nebyl remdesivir spojen se statisticky významnými klinickými přínosy (nebyl statisticky významně kratší čas k dosažení klinického zlepšení).  Ačkoli to není statisticky významné, pacienti užívající remdesivir měli kratší čas k dosažení klinického zlepšení než pacienti, kteří dostávali placebo (u pacientů, kterým byl remdesivir podán do 10 dnů od projevení příznaků nemoci COVID-19). Toto zkrácení doby do klinického zlepšení však vyžaduje potvrzení ve větších studiích. Tato studie byla předčasně ukončena pro nedostatečný nábor pacientů (96).

Dne 21. 9. 2020 byly zveřejněny výsledky ze studie, kde byl porovnáván remdesivir oproti standardní péči u hospitalizovaných pacientů s méně závažným onemocněním COVID-19. V této studii nebyl prokázán statisticky významný rozdíl u pacientů, kteří dostávali 10 dnů remdesivir, a pacientů, kteří byli jen na standardní péči (270).

Lopinavir/ritonavir
Jedná se o kombinaci 2 léčivých látek s protivirovým působením, která je v EU centralizovaně registrována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky k léčbě infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1). O této léčbě je uvažováno vzhledem k tomu, že bezpečnost těchto látek je doložena z používání u pacientů s HIV a předpoklad účinnosti vychází z in vitro (tj. laboratorních) studií a molekulárního modelování. Nicméně v nedávné studii (17) u 199 pacientů hospitalizovaných s nemocí COVID-19, kdy byla kombinace lopinavir/ritonavir podána 99 z nich, se ukazuje, že nebyl pozorován dostatečný přínos léčby ve srovnání s pacienty, kteří nebyli touto kombinací léčeni. V další studii, ve které byla kombinace lopinavir/ritonavir podávána 34 pacientům s mírným nebo středně těžkým průběhem nemoci COVID-19, také nebyl pozorován dostatečný přínos této léčby ve srovnání s pacienty, kteří nebyli touto kombinací léčeni (125, 126). V současné době ještě probíhají další studie (127), nicméně aktuálně dostupná data ukazují, že tato kombinace není v léčbě nemoci COVID-19 účinná.
Výsledky z velké randomizované studie RECOVERY, kde byla tato kombinace podána 1 596 pacientům, neprokázala, že by podání kombinace lopinavir/ritonavir vedlo ke snížení mortality nebo k jiným benefitům pro hospitalizované pacienty s nemocí COVID-19 (223). Dne 4. 7. 2020 aktualizovala WHO informaci o pozastavení ramene s lopinavirem/ritonavirem ve studii SOLIDARITY (216). Průběžné výsledky studie ukázaly, že lopinavir/ritonavir nemají zásadní vliv na snížení úmrtnosti hospitalizovaných pacientů s nemocí COVID-19 ve srovnání se standardní péčí.


Ribavirin
Jedná se o antivirotikum, které je v ČR registrováno a indikováno v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C. K léčbě nemoci COVID-19 se většinou zkouší v kombinaci s jinými léčivy (např. se sofosbuvirem nebo interferonem nebo s kombinací lopinavir/ritonavir). V jedné studii v USA (151) se zkouší ve formě roztoku k inhalaci. Například dle korejských pokynů k léčbě nemoci COVID-19 (18) se nedoporučuje použití ribavirinu a interferonu jako léku první volby kvůli riziku nežádoucích vedlejších účinků. Použití těchto léků však může být zváženo, pokud je léčba lopinavirem, ritonavirem, CQ nebo HCQ neúčinná. Účinnost ribavirinu k léčbě nemoci COVID-19 musí být potvrzena v dalších klinických studiích (98).

Favipiravir
Léčivý přípravek s léčivou látkou favipiravir je registrován v Japonsku k léčbě chřipky. V ČR ani EU registrován není. V licenci je rovněž vyráběn jako generikum v Číně pro potřeby tamních klinických hodnocení. Jedno z nich již bylo ukončeno (19). V tomto klinickém hodnocení byl podán favipiravir 120 pacientům s nemocí COVID-19 a přispěl k jejich rychlejšímu uzdravení. Nejedná se však o definitivní potvrzení účinnosti tohoto přípravku. Favipiravir dle studie účinkuje spíše v počáteční fázi onemocnění. V uvedené studii byla léčba favipiravirem srovnávána s umifenovirem (viz níže).
Další v Číně provedená klinická studie porovnávala účinnost a bezpečnost favipiraviru a kombinace lopinavir/ritonavir. V této studii byl podáván favipiravir 35 pacientům v kombinaci s inhalací interferonu-α a lopinavir/ritonavir 45 pacientům v kombinaci s inhalací interferonu-α. Výsledky této studie vypovídají ve prospěch favipiraviru ve srovnání s kombinací lopinavir/ritonavir, avšak závěry této studie nemohou být brány jako zcela průkazné z důvodu metodologických omezení a malého počtu pacientů (34).
V ČR je umožněno používání favipiraviru na základě zvláštního povolení Ministerstva zdravotnictví (99), ke kterému připravil SÚKL stanovisko.
V jedné čínské studii (140) při dávkování favipiraviru: 2 200 mg jako nasycovací dávka, následovaná 600 mg každých 8 hodin po dobu 14 dnů, nebyl prokázán efekt proti SARS-CoV-2 zřejmě proto, že nebylo dosaženo potřebné koncentrace léčiva v krvi. Ukazuje se spíše vhodné dávkování na vyšší hranici dávkovacího spektra (např. nasycovací dávka 1. den 2 400 mg až 3 000 mg dvakrát denně následovaných udržovací dávkou od 2. dne 1 200 mg – 1 800 mg dvakrát denně). Toto je zmíněno i v belgické guideline z 18. 7. 2020 (21). Byly zveřejněny pozitivní výsledky účinku favipiraviru z multicentrické observační studie v Thajsku s 247 pacienty (234). Dne 22. 7. oznámila společnost Glenmark výsledky z fáze III klinického hodnocení s favipiravirem na léčbu lehkého až středně těžkého onemocnění COVID-19 (251). Tato studie ukázala statisticky významné zrychlení zlepšení zdravotního stavu. U favipiraviru se ve fázi III klinického hodnocení v Japonsku ukázalo, že u pacientů s nezávažnou penumonií způsobenou COVID-19 došlo ke zkrácení času k dosažení negativního výsledku na COVID-19. Uvedla to ve své tiskové zprávě dne 23. 9. 2020 společnost Fujifilm (277). V časopise Nature byl v září 2020 publikován článek popisující mechanismus účinku favipiraviru na SARS-CoV-2 (285).

Umifenovir
Jedná se o antivirotikum používané k léčbě chřipky v Rusku a v Číně. Ve výše uvedené studii dopadl ve srovnání s favipiravirem hůře. V jiné studii, na malém počtu 16 pacientů, se naopak ukázalo, že umifenovir doplněný kombinací lopinavir/ritonavir vykazoval lepší efekt než samotná kombinace lopinavir/ritonavir (20). Studie provedená v Číně sledovala vliv antivirotika umifenoviru a oseltamiviru na poexpoziční profylaxi u členů rodiny a zdravotnického personálu, kteří byli ve styku s pacienty infikovanými novým koronavirem SARS-CoV-2. Výsledky studie prokazují efektivitu umifenoviru v poexpoziční profylaxi. Metodologické limitace této studie však vyžadují další potvrzení těchto výsledků (35). Umifenovir by zřejmě mohl lépe účinkovat v kombinaci s jinými antivirotiky. K definitivnímu potvrzení tohoto předpokladu je však třeba vyčkat výsledků dalších klinických studií.

Darunavir
Je registrován v EU centralizovanou procedurou a určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Darunavir, případně kombinace darunaviru a kobicistatu byl diskutován jako možná alternativa k léčbě nemoci COVID-19, nicméně sám držitel rozhodnutí o registraci tohoto přípravku uvedl, že nemá žádné důkazy, že by darunavir vykazoval jakýkoli účinek proti viru SARS-CoV-2 (22) a provedená in vitro studie neprokázala antivirovou účinnost proti SARS-CoV-2 (207). Klinická studie na 30 pacientech také neprokázala účinnost kombinace darunavir/kobicistat k léčbě nemoci COVID-19 oproti standardní léčbě (208).

Kobicistat
Jedná se o antivirotikum, které je v kombinaci s darunavirem registrováno v EU centralizovanou procedurou a je určeno v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Jako monokomponentní léčivý přípravek je také centralizovaně registrován a indikován k optimalizaci farmakokinetiky atazanaviru nebo darunaviru v rámci kombinované antiretrovirové terapie u dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1). Podobně jako u darunaviru dosud nebyl prokázán jeho účinek na léčbu nemoci COVID-19.

Baloxavir
Jedná se o antivirotikum, které je registrováno v USA k léčbě chřipky. Žádost o centralizovanou registraci, rovněž v indikaci chřipky, byla v prosinci 2019 předložena EMA. Klinické hodnocení v kombinaci s favipiravirem a lopinavirem/ritonavirem však neprokázalo klinický efekt při přidání baloxaviru nebo favipiraviru ke standardní léčbě (140). 

Kamostat mesilát (CM)
Kamostat mesilát (CM) je inhibitor enzymu TMPRSS2. TMPRSS2 je tzv. serinová proteáza, enzym, který je zodpovědný za aktivaci tzv. spike-proteinu na povrchu viru SARS-CoV-2. „Spike-protein“ potom zprostředkovává vstup viru do lidských buněk. Inhibice (utlumení) TMPRSS2 by tak mohla snížit vstup viru do lidských buněk. CM in vitro blokoval šíření viru MERS-CoV u myšího modelu s MERS (109). Díky podobnosti virů MERS-CoV a SARS-CoV-2 se předpokládá podobný mechanismus účinku (110). S CM je plánováno 5 klinických hodnocení v různých zemích (USA, Izrael, Dánsko; 111).CM je v Japonsku schválen (112) pro léčbu pankreatitidy (zánět slinivky), kde působí rovněž mechanismem inhibice enzymů, tentokráte ale trávících enzymů (např. trypsinu).

Nafamostat mesilát
Nafamostat mesilát je - stejně jako výše uvedený kamostat mesilát - inhibitorem serinové proteázy TMPRSS2. TMPRSS2 je enzym, který je zodpovědný za aktivaci tzv. spike-proteinu na povrchu viru SARS-CoV-2. Spike-protein potom zprostředkovává vstup viru do lidských buněk. Inhibice (utlumení) TMPRSS2 by tak mohla snížit vstup viru do lidských buněk. Nafamostat mesilát v in vitro testech inhiboval vstup viru SARS-CoV-2 do hostitelských buněk s přibližně 15krát vyšší účinností, než kamostat mesilát (182). V současné době je v plánu jedna klinická studie (RACONA Study) s cílem ověřit účinnost intravenózního nafamostat mesilátu v léčbě pacientů s nemocí COVID-19 (183). Vedle inhibice enzymu TMPRSS2 inhibuje nafamostat mesilát také další enzymatické systémy. Tato látka je v Japonsku schválena jako antikoagulační terapie u pacientů podstupujících kontinuální renální substituční terapii v důsledku akutního poškození ledvin (184). Dne 3. 7. 2020 byl publikován článek, ve kterém je uvedeno, že nafamostát mesylát v kombinaci s favipiravirem může blokovat vstup a replikaci viru jakožto i odpověď organismu - hyperkoagulopatii (235).


EIDD-2801 a EIDD-1931
Molekula EIDD-1931 (β-D-N4-hydroxycytidin nebo NHC) je aktivní formou širokospektrého antivirotického proléčiva EIDD-2801. Jedná se o tzv. ribonukleosidový analog. Mechanismus účinku EIDD-1931, který je podobný mechanismu účinku remdesiviru, byl identifikován v případě viru venezuelské koňské encefalitidy ve schopnosti napodobovat ribonuklesidy (složky molekuly RNA), což vede k omezení replikace (množení) viru.
Při in vitro testování této látky na lidských buňkách výstelky dýchacích cest byla zjištěna inhibice (potlačení) virové replikace v těchto tkáních infikovaných viry MERS-CoV, SARS-CoV a SARS-CoV-2. Navíc bylo prokázáno, že je tato látka účinná v případě dalších podobných virů u zvířat (netopýří-CoV: SHC014, HKU3, and HKU5) a remdesivir-resistentních virů, kde dvě identifikované mutace rezistence proti remdesirivu způsobily zvýšenou sensitivitu k inhibici touto látkou. Molekula EIDD-2801 byla poté testována rovněž u myší. Profylaktická terapie EIDD-2801 při podání ústy 12 hodin po infekci MERS-CoV vedla k nižšímu poklesu váhy, plicního krvácení a nižší virové replikaci. Terapie podaná mezi 24 až 48 hodinami však nevykazovala podobný efekt.
Nyní probíhají ve Velké Británii (UK) studie k testování různých dávek přípravku (při jednorázovém a opakovaném podání) a studie zkoumající vliv příjmu potravy na biologickou dostupnost. V květnu 2020 jsou naplánovány dvě studie v USA u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním COVID-19. V červnu 2020 je naplánována studie AGILE v UK, která bude zkoumat podání vícenásobné dávky pacientům s nemocí COVID-19, a v USA jsou naplánovány dvě randomizované studie u COVID-19 pacientů s rizikovými faktory (118).
Společnost Merck plánuje zahájit dvě velká klinická hodnocení ve spolupráci s NIAD s kódovým označením látky MK-4482 (dřívější označení EIDD-2801; 259). Jedna studie v UK u zdravých dobrovolníků byla ukončena, dvě studie probíhají v USA (260).

Danoprevir
Léčivá látka danoprevir je inhibitor proteázy viru hepatitidy C (NS3) a je registrována v Číně k léčbě chronické hepatitidy C. Danoprevir je testován jako potenciální léčba COVID-19 v kombinaci s ritonavirem, která je případně doplněna dalším léčivem (např. interferon, ribavirin).
Aktuálně proběhla malá observační studie na 11 pacientech s potvrzeným onemocněním COVID-19, kdy byl danoprevir v kombinaci s antivirotikem ritonavirem podán samostatně, nebo v kombinaci s interferonem. U některých pacientů došlo k rychlému zlepšení klinického stavu a všichni léčení pacienti měli během 4-12 dní negativní výsledky testu na COVID-19 (147). Účinnost danopreviru k léčbě nemoci COVID-19 však musí být potvrzena v dalších klinických studiích.

KORTIKOSTEROIDY

WHO dříve nedoporučovalo rutinní používání kortikosteroidů u pacientů infikovaných virem SARS-CoV-2. Dřívější údaje naznačovaly, že kortikosteroidy nevykazují přínos pro přežití pacientů s nemocí COVID-19 a mohou být naopak pro takové pacienty rizikové (23). CPAM (China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care) uváděla, že použití kortikosteroidů k léčbě nemoci COVID-19 je kontroverzní, a proto by se měly používat s opatrností (24). Použití kortikosteroidů je v současné době dále sledováno v rámci klinického hodnocení. Aktuálně probíhají klinické studie s léčivými látkami dexamethason (včetně studie RECOVERY), hydrokortison, prednison (119) a methylprednisolon (120). V rámci klinického hodnocení je také sledováno inhalační podání budesonidu (121).
Dne 8. 6. 2020 byl ve studii RECOVERY zastaven nábor do ramene dexamethasonu, protože podle názoru zadavatele klinického hodnocení již byl zařazen dostatečný počet pacientů, aby bylo možné zjistit, zda má lék smysluplný přínos (201). Celkem 2 104 pacientů bylo randomizováno (náhodně zařazeno), aby dostávali dexamethason 6 mg jednou denně (buď ústy, nebo intravenózní injekcí) po dobu deseti dnů a byli porovnáni s 4 321 pacienty randomizovanými do ramene se standardní péčí. Mezi pacienty, kteří dostávali pouze standardní péči („standard of care“, SoC), byla 28denní úmrtnost nejvyšší u těch, kteří vyžadovali ventilaci (41 %), střední u těch pacientů, kteří potřebovali pouze kyslík (25 %), a nejnižší mezi těmi, kteří nevyžadovali žádný respirační zásah (13 %). Dexamethason snížil úmrtnost u ventilovaných pacientů o jednu třetinu a o pětinu u ostatních pacientů, kteří dostávali pouze oxygenoterapii. Mezi pacienty, kteří nevyžadovali respirační podporu, nebyl pozorován přínos. Vzhledem k významu dopadu těchto výsledků pro veřejné zdraví nyní pracujeme tým studie RECOVERY na co nejdřívějším zveřejnění všech podrobností.
Rovněž WHO zveřejnila 16. 6. 2020 informaci, že vítá výsledky počátečních klinických hodnocení ze Spojeného království (UK), které ukazují, že dexamethason, kortikosteroid, může zachránit život pacientům, kteří jsou kriticky nemocní s COVID-19 (202). Předběžné výsledky z použití dexamethasonu byly zveřejněny 22. 6. 2020 prozatím v podobě preprintu (141). Dexamethason je doporučen u těžkých nebo kriticky nemocných pacientů s COVID-19 rovněž v belgickém doporučení na léčbu COVID-19, konkrétně v aktualizaci ze dne 18. 7. 2020 (21) a v americkém doporučení NIH (142), kde je doporučeno použití také u těhotných žen s COVID-19.
WHO zveřejnila dokument "Otázky a odpovědi k dexamethasonu a COVID-19" (219). EMA oznámila dne 24. 7. 2020 zahájení hodnocení dexamethasonu pro léčbu dospělých s nemocí COVID-19, kteří vyžadují dechovou podporu (231). Výsledky tohoto hodnocení byly zveřejněny dne 18. 9. 2020 se závěrem, že EMA na základě přezkoumání dostupných údajů podporuje použití dexamethasonu u dospělých a dospívajících (od 12 let a s tělesnou hmotností alespoň 40 kg), kteří vyžadují doplňkovou kyslíkovou terapii (273). WHO zveřejnila dne 2. 9. 2020 guideline pro použití kortikosteroidů k léčbě COVID-19 (268). EMA oznámila dne 2. 9. 2020, že obdržela žádost o registraci dexamethasonu k léčbě COVID-19 (269).


PROTIZÁNĚTLIVÁ LÉČIVA

Kolchicin
Kolchicin je antiuratikum (léčivo k terapii dny), používá se k léčbě autoimunitních zánětlivých onemocnění (familiární středomořská horečka a Behcetova nemoc) a k léčbě perikarditidy (zánětlivé onemocnění osrdečníku). Kolchicin inhibuje polymeraci mikrotubulů, čímž zabraňuje chemotaxi, a inhibuje NLRP3 inflamazom, a tím inhibuje produkci interleukinu IL-1β a řady dalších interleukinů (včetně IL-6). Terapeutický potenciál kolchicinu při hyperzánětlivém stavu u pacientů s nemocí COVID-19 je zatím jen teoretický, účinnost v léčbě nemoci COVID-19 nebyla doposud ověřena. Za tímto účelem probíhá v současné době ve světě několik klinických studií (122). Výsledky jedné studie z Řecka (236) poukázaly na možný klinický efekt. Kolchicin má úzké terapeutické okno, je potenciálně toxický a při předávkování je extrémně toxický. V jedné publikaci z května 2020 je však uvedeno, že použití kolchicinu u pacientů s COVID-19 by mohlo vést ke zhoršení jejich stavu (212). Toto tvrzení však bylo následně ve stejném časopise zpochybněno (237). Další publikace ze září 2020 rovněž naznačují možný benefit kolchicinu, zejména v časných fázích onemocnění (286, 287).

INHIBITORY PROTEINKINÁZY

Ruxolitinib
Léčivý přípravek s léčivou látkou ruxolitinib je registrován v EU centralizovanou procedurou jako cytostatikum k léčbě myelofibrózy (nádorové onemocnění kostní dřeně) a pravé polycytémie (krevní onemocnění se zvýšeným počtem červených krvinek). Ruxolitinib je selektivní inhibitor Janusovy kinázy (JAK) JAK1 a JAK2. Předpokládaný účinek ruxolitinibu při hyperzánětlivém stavu u pacientů s nemocí COVID-19 spočívá v inhibici JAK/STAT buněčné signalizační cesty, v důsledku toho dojde k zabránění zvýšeným hladinám cytokinů (včetně interferonu γ (IFN-γ)). Její použití je aktuálně sledováno v rámci klinických hodnocení (123). V Itálii bylo schváleno použití ruxolitinibu v rámci tzv. compassionate use programu (139).
Autoři dvou publikovaných kasuistik ze dne 22. 5. 2020 upozorňují na výskyt závažných nežádoucích účinků u pacientů hospitalizovaných s onemocněním COVID-19 léčených ruxolitinibem. Autoři popisují trombocytopenii (pokles počtu krevních destiček), anemii, rozvoj oportunní infekce a závažných kožních projevů, včetně purpury (mnohočetná krvácení do kůže či sliznic) v časové souvislosti s podáváním ruxolitinibu. Ačkoli se jedná o známé a očekáváné nežádoucí účinky, vzhledem k jejich závažnosti a rychle progredujícímu charakteru bylo v popsaných případech nutno terapii ruxolitinibem předčasně ukončit. Autoři zdůrazňují nezbytnou opatrnost při současném podávání s dalšími, zejména antiretrovirovými přípravky (171). První výsledky klinických studií poukazující na pozitivní výsledky již byly publikovány (224, 225). Byly zveřejněny výsledky ze studie v Číně u 43 pacientů, které sice neukázaly statisticky významné výsledky, ale poukázaly na možné rychlejší zlepšení zdravotního stavu (261). V publikaci ze září 2020 bylo zveřejněno, že ruxolitinib by mohl být slibnou léčbou při předcházení poškození plic u nemoci COVID-19 (288).

Baricitinib
Léčivý přípravek s léčivou látkou baricitinib je registrován v EU centralizovanou procedurou k léčbě revmatoidní artritidy. Baricitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor Janusovy kinázy (JAK) JAK1 a JAK2. Předpokládaný účinek baricitinibu při hyperzánětlivém stavu u pacientů s nemocí COVID-19 spočívá v inhibici JAK/STAT buněčné signalizační cesty, v důsledku toho dojde k zabránění zvýšeným hladinám cytokinů (včetně interferonu γ; IFN-γ). Terapeutický potenciál baricitinibu je navíc dán jeho vysokou afinitou k proteinkináze AAK1 (adaptor-associated protein kinase 1). Její použití je aktuálně sledováno v rámci klinických hodnocení (124). V USA rovněž začalo klinické hodnocení baricitinibu v kombinaci s remdesivirem (152). První pozitivní výsledky multicentrické studie vlivu baricitinibu na léčbu mírné pneumonie spojené s nemocí COVID-19 byly publikovány v rámci preprintu (226). Studie v Itálii na 113 pacientech (léčba baricitinibem, kontrolní skupina 78 pacientů) poukázala společně s dalšími 3 studiemi (u 20, 12 a 15 pacientů) na možný pozitivní účinek léku (262). Společnost Lilly oznámila výsledky studie ACTT-2, ve které byla sledována mimo jiné léčba baricitinibu v kombinaci s remdesivirem. Tato studie poukazuje na možné urychlení zotavení z onemocnění COVID-19 u pacientů s touto kombinovanou léčbou (289).


Opaganib (ABC294640)
Opaganib (ABC294640) je tzv. selektivní, kompetitivní inhibitor enzymu sphingosin kinázy 2 (SK2). Jako hodnocený léčivý přípravek je v Izraeli zkoušen pro své protinádorové a protizánětlivé účinky. FDA povolilo randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení ke zhodnocení účinku u 40 pacientů s mírnou až vážnou infekcí COVID-19 (149), ve Velké Británii byla povolena studie léčby opaganibem u 270 subjektů s těžkou COVID-19 pneumonií (227). Z použití v rámci tzv. compassionate use programu v Izraeli byly zveřejněny klinické výstupy, kdy u jednotlivých pacientů došlo ke klinickému zlepšení, rovněž byl používán v rámci tzv. compassionate use programu v Itálii (150). Pro tuto látku probíhá schvalovací proces pro studie v Mexiku a Brazílii, byly schváleny studie fáze 2/3 v Rusku, Mexiku, Brazílii a UK a dokončení studie fáze 2 v USA je očekáváno v říjnu 2020 (263, 289).

JINÉ IMUNOMODULAČNÍ LÁTKY

Pirfenidon
Jedná se o imunosupresivum (látku potlačující imunitní reakce), které je registrováno v EU centralizovanou procedurou a je určeno k léčbě mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF, což je závažné a nevratné onemocnění nejasné příčiny, které vede k postupnému jizvení plicní tkáně a způsobuje trvalé poškození plic) u dospělých pacientů. Stávající údaje nasvědčují tomu, že pirfenidon má jak antifibrotické (účinky proti jizvení), tak i protizánětlivé vlastnosti. Na základě vědeckých předpokladů, že nekontrolovaná produkce prozánětlivých faktorů při cytokinové bouři u pacientů s onemocněním COVID-19 může způsobovat syndrom akutní dechové tísně (ARDS) vedoucí k plicní fibróze, je v současné době sledována účinnost a bezpečnost pirfenidonu u pacientů se závažným onemocněním COVID-19 v klinické studii v Číně (168). Možná role pirfenidonu jako antifibrotické terapie při COVID-19 je blíže rozvedena v krátkém sdělení v časopise Lancet (169).

Nintedanib
Jedná se o léčivo řazené do skupiny imunomodulačních léčiv a cytostatik (inhibitorů proteinkináz). Přípravky obsahující nintedanib jsou v EU registrovány centralizovanými procedurami a jsou určeny k léčbě idiopatické plicní fibrózy (IPF) u dospělých pacientů, systémové sklerodermie (závažné autoimunitní onemocnění postihující cévy, kůži, někdy i trávicí trakt, ledviny či plíce; vlivem autoprotilátek dochází nejprve k fibrotické sklerotizaci malých cévek – nadprodukci kolagenu, a tím i k jejich vazivovatění, kornatění; takto může být zasažena nejen kůže, ale také vnitřní orgány) a v kombinaci s jinými léčivy k léčbě některých druhů nádorů. Nintedanib blokuje nitrobuněčné signální kaskády, u nichž se prokázalo, že se podílejí na patogenezi přestavby fibrotické tkáně u intersticiálních plicních onemocnění. Na základě vědeckých předpokladů, že nekontrolovaná produkce prozánětlivých faktorů při cytokinové bouři u pacientů s onemocněním COVID-19 může způsobovat syndrom akutní dechové tísně (ARDS) vedoucí k plicní fibróze, je v současné době účinnost a bezpečnost nintedanibu u pacientů se středně závažným až závažným onemocněním COVID-19 sledována v rámci klinického hodnocenív Číně (170).

Jak nintedanib, tak pirfenidon by mohly pomáhat v prevenci fibrotických důsledků infekce COVID-19. Skutečný efekt však musí být prokázán v kontrolovaných randomizovaných studiích.

Sirolimus
Sirolimus patří mezi imunosupresiva. Inhibuje enzym, který se nazývá mTOR. Tento enzym je klíčový pro buněčný cyklus. Tím dojde k potlačení aktivace lymfocytů, což vede k imunosupresi (potlačení imunitní odpovědi). Potlačuje také růst buněk výstelky cév. Používá se u dospělých pacientů k profylaxi orgánové rejekce (odmítnutí) po transplantaci ledviny a jako lékový potah koronárních stentů („výztuží“) používaných ke zprůchodnění srdečních tepen při infarktu myokardu, kde tlumí přílišný růst buněk cévního endotelu v místě zavedení stentu.
V léčbě infekce COVID-19 se zvažuje uplatnění sirolimu v tlumení cytokinové bouře spojené s funkčním vyčerpáním T-lymfocytů (188, 189, 190).
V současné době probíhají dvě klinické studie u pacientů s infekcí COVID-19. Cílem první studie (SirCO-1; 191) je zmapovat virologickou účinnost sirolimu v kombinaci se standardní léčbou, druhá studie (SCOPE; 192) zjišťuje účinky sirolimu u pacientů s pneumonií při COVID infekci.
Dvě studie kombinované léčby se sirolimem jsou v přípravné fázi.

Leflunomid
Léčivá látka leflunomid je v ČR registrována k léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy. Výsledky otevřené kontrolované studie v Číně (244) poukazují na možný účinek leflunomidu na vymizení (clearance) viru a rychlejší propuštění z nemocnice u pacientů s refrakterním (tj. takovým, který vzdoruje jiné terapii) onemocněním COVID-19.

Akalabrutinib a ibrutinib
Tato léčivá látka je registrována v USA pro léčbu chronické lymfatické leukémie (CLL). K registraci v EU obdržela také souhlasné stanovisko EMA v indikaci CLL (281) a čeká se na rozhodnutí o registraci Evropskou komisí. Údaje od pacientů s nemocí COVID-19, kteří užívali akalabrutinib, naznačují, že by mohl být slibnou léčbou potlačující nadměrnou zánětlivou reakci při onemocnění COVID-19 (282). Společnost AstraZeneca již v dubnu 2020 oznámila zahájení klinického hodnocení s akalabrutinibem u pacientů hospitalizovaných s nemocí COVID-19 (283). Podobným mechanismem by mohl působit také ibrutinib (284), který je v EU (i v ČR) rovněž registrován v indikaci léčby různých forem leukémií.


BIOLOGICKÉ/BIOTECHNOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY


Tocilizumab
Léčivý přípravek s léčivou látkou tocilizumab je registrován v EU centralizovanou procedurou jako biologická léčba revmatoidní artritidy a v posledních letech nalezl tento lék také využití u pacientů se život ohrožujícím syndromem z uvolnění cytokinů (CRS). Existují případové studie z různých oblastí celého světa popisující použití tocilizumabu u pacientů s nemocí COVID-19. Předběžné údaje z nerecenzovaného čínského klinického hodnocení zahrnujícího 20 pacientů se závažnou nebo kritickou infekcí SARS-CoV-2 (25) uvádí rychlé snížení horečky a sníženou potřebu kyslíkové terapie během několika dnů po podání tocilizumabu spolu s terapií zahrnující lopinavir, methylprednisolon a jinou úlevovou medikaci. Další data podporující tyto nálezy jsou ale velmi omezená. V Číně je tocilizumab používán k léčbě pacientů s nemocí COVID-19 při těžkém poškození plic a při vysokých hladinách IL-6 (interleukinu 6). V řadě evropských zemí je v současné chvíli tocilizumab schválen také pro experimentální použití pro pacienty s pneumonií v důsledku závažného průběhu onemocnění COVID-19. Předpokládaným mechanismem účinku je možné zmírnění zánětlivé reakce v plicích související s uvolněním IL-6 (26). Terapeutický potenciál látky tocilizumab je také porovnáván s látkou sarilumab oproti standardní péči v nezaslepeném klinickém hodnocení v Dánsku a Francii (101).
Italská léková regulační agentura (AIFA) vydala tiskové prohlášení k ukončení randomizované studie hodnotící účinnost tocilizumabu podávaného v rané fázi COVID-19 ve srovnání se standardní terapií. Tato studie byla ukončena v poměrně rané fázi, tedy po zařazení 126 pacientů (jedna třetina očekávaných případů). Dle uvedeného prohlášení klinické hodnocení neprokázalo žádný přínos pro léčenou skupinu pacientů. Výsledky lze považovat za vypovídající pro pacienty s onemocněním v počátečním stádiu, zatímco u pacientů se závažnějším průběhem COVID-19 je nutné vyčkat na výsledky probíhajících studií. V tiskovém prohlášení je uvedeno, že z pohledu regulační agentury lze tocilizumab považovat za experimentální lék pro COVID-19 a měl by být v souvislosti s COVID-19 podáván výhradně v rámci randomizovaných klinických studií (220).


Sarilumab
Sarilumab je rekombinantní monoklonální protilátka, která se specificky váže na receptor pro IL-6, a inhibuje tak IL-6 zprostředkovanou odpověď podobně jako tocilizumab. Stejně jako v případě tocilizumabu je přípravek s léčivou látkou sarilumab registrován v Evropské unii pro léčbu revmatoidní artritidy. Sledování účinnosti sarilumabu v léčbě nemoci COVID-19 probíhá v rámci klinických hodnocení v řadě evropských zemí.
Na stránkách zadavatele studie bylo publikováno shrnutí předběžných výsledků klinického hodnocení fáze II pro 457 hospitalizovaných pacientů v USA, kde byla porovnávána účinnost léčby u pacientů s vážným průběhem (pacienti na kyslíkové terapii, kteří však nevyžadují připojení na ventilátor) a kritickým průběhem (pacienti, kteří vyžadují v průběhu léčby připojení na mechanický ventilátor nebo hospitalizaci na jednotce intenzivní péče) COVID-19. Zadavatel studie v tiskové zprávě uvedl, že podání sarilumabu nepřineslo významný prospěch pro pacienty s vážným a kritickým průběhem nemoci. V případě, že do analýzy byli zahrnuti výhradně pacienti s vážným průběhem nemoci, byly sledovány spíše negativní trendy na hodnocené klinické cílové ukazatele léčby, zatímco pozitivní trendy byly identifikovány v případě zahrnutí výhradně pacientů s kritickým průběhem nemoci. Na základě těchto výsledků byli zařazeni do pokračujícího klinického hodnocení fáze III pouze pacienti s kritickým průběhem nemoci. V rámci tohoto hodnocení byla podávána pouze vyšší síla 400 mg nebo placebo (síla 200 mg byla vyřazena ze studie; 221). Aktualizace výsledků z klinického hodnocení fáze III v USA ze začátku července přinesla zprávu, že při podávání sarilumabu (400 mg) pacientům s kritickým průběhem COVID-19 nedošlo ke splnění klinických cílových ukazatelů léčby (primary and secondary endpoints). Na základě získaných výsledků byly zastaveny probíhající studie v USA. Klinická hodnocení probíhající mimo USA stále pokračují a zpráva o předběžných výsledcích je očekávána ve třetím čtvrtletí 2020 (222). Poslední publikované zprávy ukazují, že ani klinická hodnocení probíhající mimo USA neprokázala klinickou účinnost sarilumabu (200 mg nebo 400 mg) oproti placebu u těžce nemocných pacientů (271).


Bevacizumab
Bevacizumab je rekombinantní monoklonální protilátka, která se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a tím inhibuje jeho vazbu na receptory na povrchu endotelových buněk (endotel jsou buňky, které tvoří výstelku cév). V EU je v současné chvíli přípravek s látkou bevacizumab registrován pro léčbu různých typů rakoviny. V únoru 2020 byla v Číně zahájena pilotní nezaslepená studie s asi 20 účastníky. Výsledky jsou očekávány v průběhu května 2020. Bevacizumab by mohl v rámci léčby nemoci COVID-19 snížit hladinu VEGF, která byla zvýšena hypoxií (nedostatkem kyslíku), závažným zánětem a aktivací zanícené výstelky dýchacího traktu (38). Autoři studie předpokládají, že snížení hladiny VEGF může snížit otok plic, a bevacizumab by se tak mohl podílet na léčbě syndromu akutní dechové tísně (ARDS) a akutního poškození plic způsobeného nemocí COVID-19. V průběhu března a dubna 2020 byla zahájena první klinická hodocení s bevacizumabem v souvislosti s COVID-19 i v Evropě (153, 154).

Sargramostim
Sargramostim je rekombinantní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), který působí jako imunomodulační látka. Přípravek s látkou sargramostim je registrován v USA pro stimulaci růstu leukocytů v důsledku souvisejících onemocnění. V březnu 2020 bylo v Belgii zahájeno klinické hodnocení přípravku s touto látkou pro pacienty s těžkým průběhem nemoci COVID-19. U pacientů je sledována účinnost inhalačně podávaného sargramostimu navíc oproti standardní kyslíkové terapii.

Angiotensin konvertující enzym 2 (ACE2)
Nový typ koronaviru způsobující onemocnění COVID-19 využívá receptor pro protein ACE2 pro vstup do buněk, ve kterých způsobuje infekci (39). K 2. 4. 2020 bylo v Rakousku, Německu a Dánsku schváleno klinické hodnocení s přípravkem označeným APN01 obsahujícím látku ACE2 s cílem zahájit léčbu u 200 pacientů se závažným průběhem nemoci COVID-19 (40). Předpokládaným mechanismem APN01 je to, že virus SARS-CoV-2 by se měl vázat na APN01 v krvi a tím bránit jeho vstupu do buněk. Toto hodnocení navazuje na pilotní studii v Číně zahrnující 24 pacientů (41). Předpokládaným účinkem podané látky ACE2 je navázání na koronavir, což má snížit vazbu viru na ACE2 receptory na povrchu buněk, a tak zpomalit nebo zastavit šíření viru v těle. Látka by měla na základě této hypotézy pomoci předcházet selhání plic a dalším orgánovým komplikacím (42).

Anakinra
Anakinra je antagonista lidského receptoru pro interleukin 1 (IL-1). IL-1 je klíčový prozánětlivý cytokin, jehož hladiny jsou zvýšené v průběhu syndromu z uvolnění cytokinů (CRS). Přípravek s účinnou látkou anakinra je již registrován v EU pro léčbu revmatoidní artritidy. Anakinra je podávána pacientům s nemocí COVID-19 v mezinárodním klinickém hodnocení v rámci experimentálního protokolu imunomodulační terapie (43). Publikované výsledky kohortové studie z Francie ukazují, že u pacientů se závažným průběhem nemoci COVID-19 léčených látkou anakinra došlo ke snížení potřeby invazivní mechanické plicní ventilace na jednotce intenzivní péče a zároveň došlo ke snížení úmrtnosti bez vážnějších nežádoucích účinků. Tyto závěry jsou předběžné a bude nutné je potvrdit v rámci kontrolovaného klinického hodnocení (238).

Siltuximab
Siltuximab je chimérická monoklonální protilátka, která se specificky váže na interleukin IL-6 a neutralizuje tak jeho biologickou aktivitu. Přípravek s látkou siltuximab je registrován v EU pro léčbu Castlemanovy choroby (vzácné onemocnění mízních uzlin, kdy dochází v mízních uzlinách k nadprodukci IL-6). Použití látky siltuximab bylo schváleno v rámci klinického hodnocení v Belgii. Toto hodnocení sleduje bezpečnost a účinnost kombinace blokace signální dráhy IL-1 (anakinra) a IL-6 (tocilizumab a siltuximab) u pacientů s akutním dechovým selháním a systémovým syndromem z uvolnění cytokinů (CRS) (43). Ve Španělsku probíhá klinické hodnocení ověřující účinnost a bezpečnost léčby siltuximabem oproti kortikosteroidům u pacientů hospitalizovaných s pneumonií způsobenou nemocí COVID-19 (58). Předběžná data z observační studie v Itálii pro prvních 21 pacientů ukazují, že u 7 pacientů (33 %) došlo po podání siltuximabu ke zlepšení klinického stavu a ke snížení potřeby kyslíkové podpory, u 9 (43 %) se stav stabilizoval, u 3 (14 %) se stav zhoršil a 1 pacient (5 %) zemřel. Tisková zpráva uvádí, že u všech pacientů došlo ke snížení hladiny zánětlivých faktorů (239).

Ekulizumab
Ekulizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na lidský protein komplementu C5 a inhibuje aktivaci terminálního komplementu. Přípravek s látkou ekulizumab je v Evropě registrován pro léčbu autoimunitních onemocnění, jakými jsou refrakterní generalizovaná myastenia gravis a neuromyelitis optica. Ve Francii bylo v souvislosti s experimentální léčbou nemoci COVID-19 schváleno klinické hodnocení s ekulizumabem (49), v rámci kterého bude sledováno přežití pacientů bez nutnosti intubace a vliv léčby na selhávání orgánů. Klinické výsledky dosud nejsou k dispozici, nicméně preklinická data na myším modelu mohou naznačovat, že by inhibice signální dráhy komplementu mohla být efektivní při léčbě závažných stavů u pacientů s nemocí COVID-19 (50).

Dornáza alfa
Přípravek s léčivou látkou dornáza alfa je registrován v ČR v indikaci zlepšení plicních funkcí a oddálení destrukce plicní tkáně u pacientů s cystickou fibrózou. Léčivou látkou je fosforylovaná a glykosylovaná lidská deoxyribonukleáza I (rhDNáza), což je enzym, který selektivně štěpí molekulu DNA. V recentní literatuře (59) je uvedena hypotéza, že se v plicích pacientů s těžkým průběhem nemoci COVID-19 tvoří síťovité struktury složené z DNA a bílkovin, které vznikají aktivitou neutrofilních granulocytů (bílé krvinky zodpovědné za fagocytózu patogenních částic). Ačkoli tyto struktury (tzv. NET = neutrophil extracellular traps) obecně napomáhají v boji s patogeny, jejich nadměrná a trvalá tvorba způsobuje významné vedlejší poškození tkáně a stimuluje další invazi patogenů. Literatura uvádí, že dle předběžných zpráv existuje spojení mezi nadměrnou tvorbou NET a rozvojem syndromu akutní respirační tísně u pacientů s pneumonií způsobenou virovou infekcí. Dornáza alfa rozkládá jednu z hlavních komponent NET, a napomáhá tak k eliminaci těchto struktur. Na základě těchto referencí bylo ve Francii schváleno klinické hodnocení, ve kterém bude sledována bezpečnost a účinnost inhalačně podávané látky dornáza alfa u pacientů se syndromem akutní respirační tísně způsobeným nemocí COVID-19 (60).

Emapalumab
Emapalumab je monoklonální protilátka, která váže interferon gama (INF-γ), a snižuje tak jeho biologickou aktivitu. Látka emapalumab je v Evropě využívána pouze experimentálně. V USA je schválena pro léčbu hemofagocytické lymfohistiocytózy (HLH, jedná se o vzácný, život ohrožující syndrom charakterizovaný masivní aktivací imunitního systému s následným prozánětlivým stavem a multiorgánovým postižením). V Itálii je plánováno klinické testování hodnotící bezpečnost a účinnost látek emapalumab a anakinra při léčbě pacientů s nemocí COVID-19 s rozsáhlým zánětem plic a syndromem dechové tísně. Studie by měla zahrnout celkem 54 pacientů rozdělených do 3 paralelních větví. V jedné z těchto větví budou pacienti léčeni látkou emapalumab v kombinaci se standardní terapií. Úspěšnost léčby bude primárně hodnocena podle poměru pacientů, kteří nebudou po terapii vyžadovat invazivní plicní ventilaci nebo mimotělní membránovou oxygenaci (102).

IFX-1
Jedná se o experimentální monoklonální protilátku, která se dle dostupných informací specificky váže na protein komplementu C5a (produkt štěpení proteinu C5). IFX-1 tedy cílí na inhibici aktivace komplementu (103). Látka IFX-1 je podávána v Nizozemí a v Německu v rámci klinického hodnocení pacientům s těžkou pneumonií způsobenou nemocí COVID-19 (104). V tiskovém prohlášení z června 2020 bylo představeno shrnutí předběžných výsledků klinického hodnocení fáze II. Relativní změna ve sledovaných parametrech okysličení se k 5. dni léčby nelišila mezi skupinou pacientů, kterým bylo podáváno IFX-1, a skupinou, která byla léčena standardní terapií, avšak skupina pacientů léčená IFX-1 vykazovala k 28. dni léčby významně nižší úmrtnost v porovnání se skupinou, která byla léčena standardním způsobem. U pacientů, kterým bylo podáváno IFX-1, byla pozorována nižší frekvence výskytu plicní embolie. Uvedené závěry jsou pouze předběžné, týkají se pouze dostupných výsledků pro 30 pacientů. Pro prokázání účinnosti léčby zadavatel zvažuje pokračování studie ve dvojitě zaslepeném placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (240).


Avdoralimab
Avdoralimab je experimentální monoklonální protilátka, která se specificky váže a blokuje receptor pro bílkovinu komplementu C5a, který se nachází na povrchu buněk imunitního systému. Avdoralimab je v současné době ve fázi I klinického hodnocení v indikaci léčby nádorů (155). Zároveň bylo v dubnu ve Francii zahájeno zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotící bezpečnost a účinnost podání avdoralimabu u pacientů se závažným průběhem nemoci COVID-19 (156). Lékaři klinického centra věří, že podání avdoralimabu může snížit zánětlivou odpověď v plicích, a zlepšit tak prognózu pacientů s pneumonií, jak uvádí zadavatel studie ve své tiskové zprávě (157).

Ravulizumab
Ravulizumab je monoklonální protilátka, která se specificky váže na C5 protein komplementu, čímž inhibuje jeho štěpení na C5a a C5b, a zabraňuje tak aktivaci terminálního komplementu. Léčivý přípravek s látkou ravulizumab je v Evropě registrován k léčbě vzácného druhu geneticky podmíněné anémie s typickým příznakem krve v ranní moči (paroxysmální noční hemoglobinurie). V souvislosti s experimentální léčbou COVID-19 je ravulizumab podáván nitrožilně v rámci nezaslepeného mezinárodního klinického hodnocení fáze III v několika zemích Evropy (Velká Británie, Francie, Španělsko). V rámci studie je hodnocena účinnost a bezpečnost léčby ravulizumabem oproti nejlepší podpůrné terapii u pacientů se závažnou pneumonií způsobenou nemocí COVID-19 (172).


Leronlimab
Leronlimab je experimentální monoklonální protilátka, která se specificky váže na C-C chemokinový receptor typu 5 (CCR5) na povrchu bílých krvinek. V USA byla s touto látkou zahájena experimentální léčba nemoci COVID-19 v rámci klinického hodnocení fáze II. Počátkem dubna vydal zadavatel studie tiskovou zprávu, v níž uvádí, že se po podání látky leronlimab jednotkám pacientů s nemocí COVID-19 významně snížila aktivita prozánětlivých cytokinů (IL-6 a TNF-alfa), a léčba tak napomohla ke zmírnění cytokinové bouře (CRS). U dvou pacientů bylo po jednom dni od podání látky leronlimab pozorováno významné klinické zlepšení a pacienti mohli být odpojeni od kyslíkové podpory (105). Další důkazy o účinku látky leronlimab však nejsou v současnou chvíli k dispozici.

Kanakinumab
Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu-1 beta (IL-1 beta). Kanakinumab se s vysokou afinitou specificky váže na lidský interleukin IL-1 beta, neutralizuje jeho biologickou aktivitu, a zabraňuje tak indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů. Léčivý přípravek obsahující léčivou látku kanakinumab je již registrován v EU na řadu indikací, které využívají jeho protizánětlivého imunomodulačního působení. Na konci dubna byly v Evropě zahájeny mezinárodní multicentrické klinické studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost léčby kanakinumabem u pacientů se syndromem z uvolnění cytokinů (CRS) způsobeným závažným průběhem onemocnění COVID-19 (158). V této studii bude hodnoceno přežití bez nutnosti invazivní plicní ventilace u pacientů léčených kanakinumabem oproti placebu (159).

Itolizumab
Itolizumab je monoklonální protilátka, která byla vyvinuta v Indii a působí jako modulátor imunitní odpovědi. Váže se na receptor CD6, brání aktivaci T-lymfocytů, a snižuje tak produkci prozánětlivých cytokinů (241). V Indii je lék s touto aktivní látkou podáván v rámci terapie psoriázy (lupénky). V průběhu července bylo dokončeno randomizované klinické hodnocení účinnosti a bezpečnosti látky itolizumab k léčbě komplikací při COVID-19 (242) a na základě výsledků této studie byl přípravek v Indii schválen jako záchranná léčba středně těžkých a závažných stavů nemoci COVID-19, které jsou doprovázeny akutním syndromem dechové tísně (ARDS) spojené se syndromem z uvolnění cytokinů („cytokinová bouře“, CRS; 243).

Mavrilimumab
Mavrilimumab je monoklonální protilátka proti lidskému růstovému faktoru stimulujícímu kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF). Doposud byla tato látka podávána v klinickém hodnocení pro léčbu revmatoidní artritidy. Nedávno byly publikovány výsledky nezaslepeného klinického hodnocení mavrilimumabu u pacientů s těžkým zápalem plic a systémovým zánětem způsobeným nemocí COVID-19 (264). Studie proběhla v jednom italském klinickém centru a bylo do ní zařazeno 13 pacientů, kterým bylo podáno 6 mg/kg mavrilimumabu nitrožilně a 17 pacientů v kontrolní skupině, kteří byli léčeni standardní péčí. Dle publikovaných výsledků došlo u pacientů léčených mavrilimumabem k výraznějšímu zlepšení klinických parametrů v porovnání s kontrolní skupinou. Mavrilimumab vazbou na GM-SCF blokuje tvorbu dalších prozánětlivých faktorů a předběžné výsledky studie naznačují, že by experimentální látka mohla touto cestou zmírňovat zánětlivou reakci i při léčbě zápalu plic způsobeném nemocí COVID-19. Závěry studie jsou však pouze předběžné, účinnost léčby musí být potvrzena v rámci dvojitě zaslepeného klinického hodnocení kontrolovaného placebem, které nyní probíhá v Itálii (265).


Anti-spike rekombinantní monoklonální protilátky
V současné době jsou ve vývoji monoklonální protilátky, které by měly zajistit neutralizaci koronaviru v těle pacienta. Anti-spike protilátky jsou cíleny na S glykoprotein (tzv. SPIKE glykoprotein) na povrchu viru SARS-CoV-2. Předpokládá se, že S glykoprotein je zodpovědný za interakci s receptorem ACE2 na povrchu buněk, a umožňuje tak vstup viru do buňky. Předpokládaný mechanismus účinku anti-SPIKE protilátek spočívá v navázání na S glykoprotein viru a potlačení interakce s ACE2 a tím zamezení vstupu viru do buňky (160). V rámci výzkumu společnosti Regeneron probíhajícího ve spolupráci s americkou vládou byla identifikována kombinace protilátek cílených proti různým částem S glykoproteinu. Tento „koktejl“ protilátek by měl být podáván jako experimentální léčba i profylaxe infekce SARS-CoV-2 (161). Bezpečnost hodnoceného přípravku obsahujícího anti-spike protilátky, označovaného jako REGN-COV2, byla hodnocena v průběhu studie fáze I na 30 pacientech. V tiskovém prohlášení z počátku července 2020 společnost Regeneron uvádí, že bylo zahájeno klinického hodnocení fáze III zahrnující preventivní podání REGN-COV2 asi dvěma tisícům lidem na území USA (162). V souvislosti s vývojem anti-spike protilátek vydala tiskovou zprávu také společnost Sorrento Therapeutics, která informuje o vývoji protilátky, která v rámci preklinických in vitro studií prokázala významnou účinnost. Další vývoj však bude také směřován na identifikaci „koktejlu“ neutralizačních protilátek, protože se předpokládá, že by kombinace protilátek měla zůstat účinná i v případě, že u viru dojde k mutacím. Společnost vydala prohlášení, že v rámci výzkumu bylo zatím identifikováno 12 potenciálních protilátek, které v laboratorních podmínkách inhibovaly interakci S glykoproteinu a receptoru ACE2 (163). 

Poractant alfa
Poractant alfa je přírodní surfaktant (látka snižující povrchové napětí) živočišného (prasečího) původu obsahující směs fosfolipidů (majoritně fosfatidylcholin) a malé množství nízkomolekulárních hydrofobních proteinů SP-B a SP-C. Přípravek obsahující látku poractant alfa je registrován v ČR k léčbě předčasně narozených novorozenců se syndromem dechové tísně. Schopnost látky snížit povrchové napětí je zásadní pro stabilizaci plicních sklípků a k zabránění jejich kolapsu na konci výdechu, což umožní zachovat adekvátní výměnu plynů v průběhu dýchání. Použití této látky v rámci klinického hodnocení ve spojitosti s léčbou nemoci COVID-19 bylo schváleno ve Francii. Poractant alfa bude experimentálně podáván endobronchiální cestou pacientům s ARDS v souvislosti s pneumonií způsobenou onemocněním COVID-19 (164).

Fibrinolytika
Dostupná literatura (173) uvádí, že dochází k poruchám srážlivosti krve v plicích u téměř tří čtvrtin pacientů hospitalizovaných na jednotce intenzivní péče s nemocí COVID-19. Klinický obraz i patologické nálezy u řady pacientů ukazují na trombotický (způsobený krevní sraženinou) uzávěr mikroskopických cév (fenomén mikrovaskulární okluze). V citované literatuře je uvedena hypotéza, že tento stav pravděpodobně zásadním způsobem přispívá k respiračnímu selhání při nemoci COVID-19, a celkově tak zvyšuje mortalitu onemocnění. Observační studie ve Francii poukazuje na fakt, že se u některých pacientů rozvine plicní embolie (život ohrožující onemocnění, při kterém dochází k náhlému ucpání plicnice - hlavní tepna přivádějící krev do plic - nebo některé z jejích větví) nehledě na profylaktické (preventivní) podání nízkomolekulárního heparinu (LMWH, viz antikoagulancia; 174). Rozpuštění sraženiny v cévním řečišti lze dosáhnout aktivací fibrinolytického systému (pochody v organismu, které vedou k rozpuštění sraženiny). Farmakologicky se k tomu využívá skupina látek zvaných fibrinolytika (nebo též trombolytika). U pacientů s akutní respirační tísní způsobenou nemocí COVID-19 mohou být tedy v rámci klinického hodnocení podávána fibrinolytika za účelem zlepšení respiračních funkcí. Ve Velké Británii nyní probíhá klinické hodnocení fáze II s rekombinantním tkáňovým aktivátorem plasminogenu (rtPA), který se podává pacientům inhalační cestou za použití nebulizéru (pacient vdechuje lék rozrpášený do podoby mlhy; 175), a ve Spojených státech je v rámci klinického hodnocení podáván tkáňový aktivátor plasminogenu nitrožilně (176). Tato látka (též nazývána alteplasa) je léčivou látkou v Evropě registrovaného přípravku pro trombolytickou léčbu infarktu myokardu, plicní embolie a fibrinolytickou léčbu akutních ischemických cévních mozkových příhod.


Interferony
Je známo, že interferony (α, β, γ) mohou stimulovat protivirovou odpověď vrozeného imunitního systému. Interferon alfa (IFN-α) v inhalační formě je zmíněn v čínském doporučení k léčbě nemoci COVID-19 (3 a 4). Kombinace interferonu beta (IFN-β) společně s lopinavirem/ritonavirem je zvažována jako možná varianta léčby nemoci COVID-19 na základě použití u infekce MERS způsobené podobným koronavirem (MERS-CoV), nicméně výsledky nejsou konzistentní (27). Účinnost na replikaci viru MERS-CoV na myším modelu byla vyšší u remdesiviru než u kombinace lopinavir/ritonavir s IFN-β (28). Interferony dále ukazují jistou schopnost potlačovat replikaci viru SARS in vitro (tj. laboratorně), jejich skutečný klinický přínos by ale měl být ještě ověřen klinickými studiemi. Nově byly zveřejněny prvotní výsledky klinické studie probíhající v centrech ve Velké Británii, v níž byl 101 pacientům hospitalizovaným s potvrzenou infekcí SARS-CoV-2 (COVID-19) podáván inhalační roztok IFN-β-1a nebulizační formou. Označení tohoto léčivého přípravku v klinickém hodnocení je SNG001. Hlavním aspektem studie bylo stanovení role tohoto IFN v léčbě/prevenci závažných respiračních obtíží u infikovaných pacientů (36). Předběžné výsledky naznačují zásadní vliv inhalačního podání IFN-β-1a na snížení rizika vzniku závažných symptomů, snížení dušnosti a zkrácení celkové doby onemocnění. Nicméně pro finální potvrzení těchto pozitivních účinků na léčbu COVID-19 musí být provedena kompletní analýza dat (230).

Kombinace antivirotik a interferonu

Antivirotika a interferony k léčbě nemoci COVID-19 jsou často zkoušena v kombinacích. Některé kombinace jsou rovněž uvedeny na jiných místech tohoto přehledu.

Lopinavir / ritonavir / interferon beta 1b / ribavirin

V nedávno ukončené studii byla testována účinnost kombinace léčiv lopinavir/ritonavir, ribavirin a interferon beta-1b k léčbě nemoci COVID-19. Jednalo se o otevřenou randomizovanou studii na 127 pacientech s lehkým nebo středně těžkým průběhem nemoci COVID-19. U pacientů léčených kombinací léčiv byl pozorován signifikantně kratší čas (7 dnů) k negativním výsledům na COVID-19 z nasofaryngeálního výtěru než u kontrolní skupiny (12 dnů) užívající pouze lopinavir /ritonavir. Nejlepších výsledků bylo dosaženo u podskupiny pacientů, které byla tato kombinace podána již v iniciální fázi onemocnění (do 7 dnů od propuknutí) (138).

(Re)konvalescentní plazma
Jedná se o plazmu pacientů, kteří prodělali onemocnění COVID-19 a jejichž plazma obsahuje dostatečné množství protilátek proti SARS-CoV-2. Podobný přístup se zkoušel i při použití konvalescentní plazmy u onemocnění způsobeného virem Ebola. V Číně byla podána konvalescentní plazma 245 pacientům s onemocněním COVID-19 a u 91 z nich došlo ke zlepšení stavu.
Evropská komise zveřejnila dne 8. 4. 2020 nový pokyn (37), který si klade za cíl sjednotit přístup členských států EU k darování, sběru, testování, zpracování, uchovávání, distribuci a sledování konvalescentní plazmy k léčbě nemoci COVID-19. Tento pokyn není závazný, byl však vypracován ve spolupráci s Evropským střediskem pro prevenci a kontrolu nemocí (European Centre for Disease Prevention and Control - ECDC) a byl schválen odpovědnými autoritami všech 27 členských států. V ČR se k dokumentu vyjadřovalo Ministerstvo zdravotnictví ve spolupráci se SÚKL.
Evropská komise ve spolupráci s European Blood Alliance (EBA) vytváří databázi pro shromažďování údajů o dárcích a výsledcích léčby. Databáze bude zprovozněna koncem dubna a bude přístupná všem zařízením transfúzní služby v EU/EEA, které budou participovat, a to prostřednictvím EBA. V této otevřené databázi se budou shromažďovat data z monitorovaného použití konvalescentní plazmy, jakož i z randomizovaných klinických studií za účelem vyhodnocení konsolidovaných důkazů bezpečnosti a účinnosti této terapie.Dostupnost této léčby však bude limitována množstvím potenciálních dárců plazmy. Zařízení transfúzní služby v EU/EEA, které se chtějí účastnit dárcovského a monitorovacího programu v EU, by měly kontaktovat EBA na adrese info@europeanbloodalliance_eu.
Společnost pro transfúzní lékařství (ČLS JEP) na svých webových stránkách zveřejnila Doporučený postup pro použití rekonvalescentní plazmy v léčbě dospělých pacientů s COVID-19 (113). (Re)konvalescentní plazma je v ČR transfuzním přípravkem, přičemž transfuzní přípravky dle zákona o léčivech nepodléhají registraci SÚKL. V případě, že má být použit transfuzní přípravek neuvedený ve vyhlášce č. 143/2008 Sb., o lidské krvi (příloha 4), zařízení transfuzní služby tuto skutečnost oznámí SÚKL.
Regulace (re)konvalescentní plazmy podléhá národní legislativě, které se v jednotlivých členských státech EU může lišit. Z tohoto důvodu je například v Německu (114) silně doporučeno provádět léčbu (re)konvalescentní plazmou u pacientů s nemocí COVID-19 v kontrolovaných klinických studiích. V současnosti v Německu probíhá klinická studie s (re)konvalescentní plazmou (115). Doporučující pokyny týkající se nakládání s (re)konvalescentní plazmou - tedy výrobu, bezpečnostní opatření či sběr dat v rámci klinických hodnocení - vydala také FDA (232) a WHO zmiňuje konvalescentní plazmu v bodě 7 dokumentu "Maintaining a safe and adequate blood supply during the pandemic outbreak of coronavirus disease (COVID-19)" (233).
Dne 23. 8. 2020 byla FDA udělena "Emergency Use Authorization" (EUA) pro konvalescentní plazmu (267).

Hyperimunní imunoglobulin (H-IG)
Výroba léčivých přípravků, hyperimunních imunoglobulinů izolovaných z plazmy, je dalším plánovaným využitím konvalescentní plazmy. FDA spolupracuje s výrobcem Grifols (52) na vývoji léčivého přípravku hyperimunního imunoglobulinu a podpoře preklinických a klinických studií s tímto přípravkem, přičemž cílem tohoto projektu je prokázat účinnost anti-SARS-CoV-2 hyperimunní globulinové terapie v rámci léčby nemoci COVID-19. Přední celosvětové společnosti zabývající se zpracováním plazmy (Biotest, BPL, LFB a Octapharma) se připojily k alianci CSL Behring a Takeda Pharmaceutical Company Limited, a navázaly v rámci globálního boje proti onemocnění COVID-19 partnerství s cílem vývoje a dodání hyperimunního imunoglobulinu (53). Tato aliance zahájí klinický výzkum a vývoj jednoho neznačkového léčivého přípravku ve formě polyklonálního hyperimunního imunoglobulinu proti SARS-CoV-2, který nabídne potenciál léčby pacientů se závažnými komplikacemi COVID-19. Ve společném prohlášení vyzývají společnosti a instituce, které se zabývají plazmou, aby jejich alianci podpořily či se k nim připojily. Spolupráce povede k posílení špičkové odbornosti a pracovních aktivit, kterým se dané společnosti věnují již nyní. Odborníci z aliance zahájí vzájemnou spolupráci v oblasti klíčových aspektů, k nimž patří odběry plazmy, vývoj v rámci klinických hodnocení a výroba. Vývoj hyperimunní terapie bude vyžadovat darování plazmy od mnoha lidí, kteří se zcela vyléčili z nemoci COVID-19 a jejichž krev obsahuje protilátky schopné bojovat proti novému koronaviru.

Syntetické peptidy
Solnatide
Solnatide je syntetický peptid, který napomáhá ke snížení množství nadbytečné tekutiny v plicní tkáni při edému plic. Bezpečnost a účinnost inhalačně podávaného přípravku s léčivou látkou solnatide je ověřována v klinickém hodnocení u pacientů s edémem plic a syndromem akutní dechové tísně (ARDS) probíhajícím v Německu a Rakousku (61). Použití solnatidu u pacientů se syndromem akutní dechové tísně způsobeným infekcí novým typem koronaviru bylo schváleno v rámci tzv. compassionate use programu v Rakousku (62) a v Itálii (139).

Eftilagimod alfa (IMP321)
Tato látka je rozpustnou verzí molekuly LAG-3 (zkratka z anglického „Lymphocyte-activation gene 3“) a hraje roli v modulaci imunitního systému. Původně byla vyvíjená k léčbě rakoviny (zejména rakovina prsu, nemalobuněčný karcinom plic), jelikož funguje tak, že zvyšuje imunitní odpověď organismu na nádory (275). Aktivace imunitního systému pacientů eftilagimodem nakažených virem SARS-CoV-2, jejichž vlastní antivirová imunita je nedostatečná, by tak mohla chránit před prudkým zvýšením virové nálože, podá-li se pacientům během několika prvních dnů hospitalizace. V ČR bylo SÚKL schváleno klinické hodnocení „Účinnost a bezpečnost léčby eftilagimodem alfa imunitní modulací u onemocnění COVID-19“ (276).


Vakcíny proti SARS-CoV-2
V současné době se v klinickém hodnocení nachází 42 vakcín a 151 kandidátních vakcín (údaj k 2. 10. 2020) je v preklinickém testování (29). 10 vakcín je již ve fázi III klinického hodnocení.

Z uvedeného přehledu uvádíme níže bližší informace k 8 vybraným vakcínám:

Vakcína ChAdOx1 (AZD1222), nazývaná jako „oxfordská vakcína“:
Výsledky studie fáze I / II, které byly 20. 7. 2020 zveřejněny v časopise The Lancet nenaznačují žádné časné obavy ohledně bezpečnosti vakcíny a poukazují na silnou imunitní reakci po podání vakcíny – jak na posílení odpovědi T-buněk (což jsou buňky imunitního systému, které jsou mimo jiné schopny útočit na buňky infikované virem SARS-CoV-2), tak na tvorbu protilátek. Vakcína vyvolala odpověď T-buněk do 14 dnů po očkování a protilátkovou odpověď do 28 dnů (protilátky jsou schopné neutralizovat virus tak, že nemůže infikovat další buňky; 54, 55). Dalším krokem při vývoji této vakcíny bude provedení klinického hodnocení tzv. fáze III za účelem potvrzení toho, že vakcína může účinně chránit před infekcí SARS-CoV-2. Tato vakcína je nyní ve fázi II/III klinického hodnocení ve Velké Británii (228). Společnost AstraZeneca oznámila dne 9. 9. dočasné pozastavení studie z důvodu prošetření výskytu blíže neuvedené nemoci u účastníka klinického hodnocení (266).
Dne 12. 9. 2020 společnost AstraZeneca oznámila, že studie ve Velké Británii může pokračovat na základě rozhodnutí britské regulační autority MHRA (272). Dne 1. 10. 2020 oznámila EMA zahájení průběžného hodnocení této vakcíny (279).

Vakcína mRNA-1273 společnosti Moderna:
U této vakcíny byly v rámci průběžné analýzy studie fáze I zveřejněny v červenci 2020 výsledky ukazující na tvorbu protilátek u 100 % očkovaných subjektů. Studie fáze III s názvem COVE by měla začít 27. 7. 2020 (56, 100).

Vakcína Ad5-nCoV společnosti CanSino:
V časopise Lancety byly dne 20. 7. 2020 zveřejněny výsledky studie fáze II, které ukázaly, že tato vakcína je bezpečná a vyvolává zřetelnou imunitní odpověďu většiny očkovaných (144).

Adsorbovaná, inaktivovaná COVID-19 vakcína s názvem „CoronaVac“ společnosti Sinovac:
Dne 13. 6. 2020 společnost zveřenila pozitivní předběžné výsledky klinického hodnocení fáze I / II, které prokázalo příznivý profil imunogenicity a bezpečnosti (145). Dle přehledu WHO je zahájení studie fáze III s touto vakcínou plánována na červenec 2020.

Vakcína NVX CoV2373 společnosti Novavax:
V květnu začala v Austrálii klinická studie NVX-CoV2373 fáze I / II u zdravých dobrovolníků. Novavax plánuje oznámit data fáze I, která se budou skládat z předběžných výsledků imunogenity a bezpečnosti, během prvního týdne v srpnu 2020. Očekává se, že klinické hodnocení fáze II začne krátce poté (197). Tato vakcína je spojena s Českou republikou tím, že společnost Novavax získala společnost Praha Vaccines a.s. v České republice a plánuje roční výrobní kapacitu přes 1 miliardu dávek vakcínového antigenu COVID-19 (229). Společnost Novavax oznámila spolupráci s vládou UK k nákupu vakcíny a provedení fáze III klinického hodnocení (249).

Vakcína BNT162b1 společnosti BioNTech:
Společnosti BioNTech a Pfizer společně oznámili dne 20. 7. 2020 časná data z německé studie fáze I / II. Předpoklad zahájení globálního klinického hodnocení bezpečnosti a účinnosti fáze IIb / III je na konci července 2020 (146). Dne 20. 8. 2020 byly zveřejněny v rámci preprintu výsledky studie, která sloužila k výběru vhodnější ze 2 vakcín pro další vývoj (250). Dne 6. 10. 2020 oznámila EMA zahájení průběžného hodnocení této vakcíny (280).

Vakcína CVnCoV založená na mRNA společnosti Curevac:
Společnost získala povolení od německé a belgické lékové autority k zahájení fáze I klinického hodnocení a v závislosti na datech z této fáze I předpokládá začít další fázi klinického hodnocení na podzim 2020 (193). Společnost Curevac vstoupila ohledně případného nákupu vakcíny do vyjednávání s Evropskou komisí (248).

Vakcína JNJ-78436735 (také pod označením Ad26.CoV2.S) společnosti Johnson & Johnson: společnost informovala, že bylo zahájeno klinické hodnocení fáze III v USA (278).


Evropská komise oznámila dne 14. 7. 2020 dosažení první dohody se společností AstraZeneca ohledně nákupu potenciální vakcíny na COVID-19 (245). Proběhly také průzkumné rozhovory se společnostmi Sanofi a GSK (246) a Johnson & Johnson (247). Dne 9. 9. 2020 Evropská komise oznámila, že dokončila průzkumné rozhovory se 6 výrobci vakcín (274). Kromě výše uvedených přibyly ještě společnosti Moderna a CureVac.


Léčba kmenovými buňkami
V současné době není k dispozici dostatek dat, která by prokazovala bezpečnost a účinnost léčby onemocnění COVID-19 založené na kmenových buňkách. Prohlášení k tomuto tématu vydala i Mezinárodní společnost pro výzkum kmenových buněk (International Society for Stem Cell Research, ISSCR). Informuje v něm, že v současnosti není žádný schválený postup založený na kmenových buňkách k léčbě a prevenci nemoci COVID-19 (30). S tímto stanoviskem se SÚKL plně ztotožňuje. ISSCR zároveň upozorňuje na zneužívání databáze ClinicalTrials.gov, na níž je v souvislosti s interpretací potenciálu využívání léčby kmenovými buňkami často odkazováno (66). Dne 28. 4. vydala varování před používáním neschválených buněčných terapií rovněž EMA (90).
Jednotlivé přípravky obsahující kmenové buňky je třeba navzájem odlišovat, neboť se liší v mnoha významných parametrech ovlivňujících jejich kvalitu, bezpečnost a účinnost. Žádný z testovaných přípravků není v EU či USA registrován ani pro jinou indikaci. Případnou vhodnost přípravků buněčné terapie je nutné ověřit v rámci kontrolovaných randomizovaných klinických studií. Studie s tímto druhem léčby teprve probíhají. V rámci EU bylo schváleno několik prvních klinických studií fáze I/II, případně II. Velké studie pro doložení účinnosti byly nyní zahájeny v USA pro přípravky Remestemcel-L (plánováno podání 300 subjektům; 116) a MultiStem (plánováno podání 400 subjektům; 117).
Panel odborníků v doporučení NIH (142) ze dne 1. 9. 2020 rovněž nedoporučuje použití mezenchymálních kmenových buněk k léčbě nemoci COVID-19 s výjimkou klinických hodnocení.

Antikoagulancia
Poslední odborné publikace ukazují na možné vyšší riziko žilního tromboembolismu (VTE; tvorba sraženin v žilách) u hospitalizovaných pacientů s těžkým průběhem nemoci COVID-19 (67, 68). Přestože jakákoliv těžká infekce je při hospitalizaci možným předpokladem VTE (např. z toho důvodu, že je pacient nehybný), u nemoci COVID-19 některá data ukazují, že by toto riziko mohlo být vyšší. Přesný důvod není zatím objasněn, byť hypotéz je několik. V souvislosti s možnou léčbou se hovoří zejména o použití LMWH (nízkomolekulární hepariny). Jedná se tedy spíše o léčbu stavu doprovázejícího onemocnění COVID-19 u hospitalizovaných pacientů, než o léčbu nemoci COVID-19 samotné. V USA je sice odbornou hematologickou společností doporučeno, aby hospitalizovaní pacienti s nemocí COVID-19 byli léčeni farmakologickou tromboprofylaxí s LMWH nebo fondaparinuxem (69), panel odborníků NIH je však jiného názoru a uvádí, že přístup k profylaktické léčbě VTE u pacientů s nemocí COVID-19 (hospitalizovaných i nehospitalizovaných) by se neměl v zásadě lišit od profylaxe VTE u "nekovidových" pacientů, a to dle zvyklostí daného pracoviště. Pro rutinní podávání antikoagulancií u COVID-19 dříve nebyla dostatečná data (142), nicméně nověji, například v guideline belgické Společnosti pro trombózu a hemostázu, je opět doporučeno profylaktické podávání nízkomolekulárních heparinů hospitalizovaným pacientům s nemocí COVID-19 i v případě, že předtím nebyli k této léčbě indikováni (200).

RŮZNÉ

Vitamin C
Ačkoli se objevily zprávy, že by vysoké dávky vitaminu C podávaného intravenózně mohly být přínosné v léčbě infekce COVID-19 (80, 81), v současné době neexistují žádné spolehlivé vědecké důkazy přesvědčivě podporující použití i.v. vysokých dávek vitaminu C k léčbě nemoci COVID-19. Aktuálně probíhají s vysokými dávkami vitaminu C podanými i.v. (intravenózně) mj. u pacientů s nemocí COVID-19 tři klinické studie (Kanada, Itálie, Čína, ref. 77, 78, 79). Výsledky těchto studií ale dosud nejsou k dispozici.

Léčba vysokými dávkami vitaminu C může být navíc riziková, a to z následujících důvodů:
1) Riziko osmotické buněčné smrti imunitních buněk, které by mohlo vést k lokálnímu zánětu. Z tohoto důvodu bývá zmiňována přídatná léčba i.v. glukokortikoidy (81), aby se zmírnily možné zánětlivé komplikace léčby vysokými dávkami vitaminu C. Avšak i.v. podání glukokortikoidů (viz bod 10 doporučení WHO, 83) u nemocných s COVID-19 nemusí být žádoucí.
2) Vysoké koncentrace vitaminu C mohou ovlivnit měření hladiny glukózy v krvi, případně interferovat s jinými diagnostickými testy, čímž mohou ovlivnit laboratorní výsledky hodnot kyseliny močové, kreatininu a anorganického fosfátu, což může být u nemocných COVID-19 (zejména léčených současně hydroxychlorochinem, u kterého je riziko hypoglykémie, viz ref. 82) problematické (84, 85, 86, 87).
3) Intravenózní podání vysoké dávky vitaminu C může v důsledku tvorby krystalů oxalátu vápenatého v ledvinách a následnému vzniku urolitiázy vést k akutnímu selhání ledvin. Tento jev byl pozorován již při dávkách 1,5–2,5 g kyseliny askorbové. Jsou jím ohroženi zvláště pacienti s již přítomnou renální insuficiencí (88).
4) U pacientů se známými chorobami dýchacích cest (např. obstrukční a restrikční bronchiální a pulmonální onemocnění) může v jednotlivých případech při podání vysoké dávky kyseliny askorbové (7,5 g a více) dojít k výskytu akutní dušnosti (88).
5) Vitamin C podávaný i.v. může také chemicky změnit jiné léky (na základě vysokého redoxního potenciálu) a může interagovat s celou řadou léků (např. s warfarinem, flufenazinem, kyselinou acetylsalicylovou). Možné interakce je nutno vzít v potaz zejména s ohledem na interakce s jinými neregistrovanými léčivy nebo léčivy podávanými tzv. off-label při léčbě infekce COVID-19 (88). V Kanadě probíhá studie, která má ověřit, zda třídenní infuze vitaminu C (100 mg/kg každých 8 hodin) může vést ke snížení poškození plic u pacientů s COVID-19 (256).

Vitamin D
Pro své (mimo jiné) imunomodulační, protizánětlivé, antifibrotické a antioxidační účinky je jako možné pomocné léčivo při infekci COVID-19 uvažován také vitamin D, a to zejména u pacientů s vyšším rizikem jeho deficitu (starší pacienti, kuřáci, pacienti s chronickým onemocněním, obézní pacienti). Účinku vitamínu D při léčbě infekce COVID-19 se věnuje klinická intervenční studie Vitamin D and COVID-19 Management (University of Alberta, Kanada; 257).


Raloxifen
Konsorcium Exscalate4CoV, financované z prostředků EU a využívající vysoký počítačový výkon v kombinaci s umělou inteligencí, oznámilo, že účinným léčivem pro některé pacienty s nemocí COVID-19 by mohla být léčivá látka raloxifen, která je selektivním modulátorem receptoru estrogenu (213). Raloxifen je obsažen v léčivých přípravcích registrovaných v EU určených pro léčbu a prevenci osteoporózy u postmenopauzálních žen.

Pozn.: Na možnou účinnost analogů estrogenu upozornili také čeští vědci (214), kteří se věnovali rovněž výzkumu podobné látky – bazedoxifenu. Bazedoxifen by mohl představovat levnější a dostupnější alternativu k biologické léčbě – anti IL-6 monoklonálním protilátkám pro léčbu plicních komplikací souvisejících s COVID-19. Kromě toho funkce bazedoxifenu jako estrogenového analogu by mohla být také účinná proti vstupu a replikaci SARS-CoV-2 do buněk.


SLOVNÍČEK

Centralizovaná registrace - hodnocení zajišťuje EMA ve spolupráci se zástupci jednotlivých zemí; vlastní registraci uděluje Evropská komise; tato registrace platí ve všech členských státech EU, Norsku a Islandu

COVID-19
– coronavirus disease 2019, onemocnění způsobené virem 2019-nCoV

CPAM - China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care

CQ – chlorochin (anglicky chloroquine)

CRS – syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome) nebo také „cytokinová bouře“; při tomto syndromu dochází k závažné imunitní reakci, při níž tělo produkuje imunitní buňky a proteiny (bílkoviny), které mohou zničit ostatní orgány

EMA – European Medicines Agency, Evropská agentura pro léčivé přípravky

FDA – Úřad pro kontrolu potravin a léčiv, USA (Food and Drug Administration)

Fáze 1 – fáze klinického hodnocení, kdy zpravidla dochází k prvnímu podání léčivého přípravku člověku, v rámci této fáze se hodnotí bezpečnost léčivého přípravku

HCQ – hydroxychlorochin (anglicky hydroxychloroquine)

IFN - interferon

IL-6 – interleukin-6; jedná se o látku, která se podílí na regulaci imunitních dějů; IL-6 stimuluje zánětlivé a autoimunitní procesy v mnoha nemocech

In vitro – lat. „ve skle“; jedná se o výzkum prováděný v umělých podmínkách laboratoře („ve zkumavce“)

Léková interakce – vzájemné ovlivnění dvou anebo více léků mezi sebou

MERS-CoV - Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus; 2019-nCoV je příbuzný koronaviru MERS-CoV

MERS – Middle East Respiratory Syndrome; středovýchodní respirační syndrom; toto onemocnění způsobené virem MERS-CoV probíhalo v letech 2013 – 2015

NIH – Národní institut zdraví (National Institutes of Health); agentura vlády USA zodpovědná za biomedicínský výzkum

Preklinické testování – testování, které zpravidla předchází klinickému hodnocení u člověka, může se jednat o zkoušky v laboratoři, na buněčných kulturách nebo na zvířatech

Preprint - předběžný dokument zpřístupňující určité dílo (např. odborný článek) nebo jeho zkrácenou verzi před připravovaným vydáním či zveřejněním

RCT – Randomizovaná, kontrolovaná studie je druh klinické studie, experimentu, jehož cílem je snížit zkreslení při testování nové léčby. Lidé podílející se na studii jsou náhodně rozděleni buď do skupiny dostávající experimentální léčbu (hodnocený přípravek), nebo do skupiny dostávající srovnávací standardní léčbu (nebo placebo) jako kontrolu. Randomizace (náhodné přiřazení buď k experimentální skupině, nebo ke kontrolní skupině) minimalizuje zkreslení výsledků studie. RCT je často považována za zlatý standard pro klinické studie a podklad pro tzv. Evidence Based Medicine (EBM, medicínu založenou na důkazech).

SARS-CoV-2 – také označován jako 2019-nCoV; zkratka pro nový typ koronaviru způsobujícího onemocnění COVID-19 (SARS = Severe Acute Respiratory Syndrome, těžký akutní respirační syndrom; CoV = Coronavirus, koronavirus; číslovka 2 znamená, že se jedná v pořadí o druhý příbuzný koronavirus, první v pořadí byl SARS-CoV-1, který byl původcem epidemie onemocnění SARS, která se v letech v letech 2002-2003 rozšířila do 30 zemí světa)



DOPORUČENÉ ODKAZY
Stránky Ministerstva zdravotnictví ČR věnované koronaviru: https://koronavirus.mzcr.cz
Stránky Státního zdravotního ústavu věnované koronaviru: http://szu.cz/tema/prevence/2019ncov 
Stránky WHO věnované koronaviru: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
WHO update on research activities for novel coronavirus:  https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus/en/
WHO: International Clinical Trials Registry Platform (přehled klinických studií na nemoc COVID-19 ve světě) https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/covid-19-trials.xls?sfvrsn=a8be2a0a_4
Interim Clinical Guidance for Adults with Suspected or Confirmed with COVID-19 in Belgium, verze 12, 18. 7. 2020: https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf
EMA: Coronavirus Disease COVID-19: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19#what's-new-section
Evropské středisko pro prevenci a kontrolu nemocí (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus-china
Národní institut zdraví (National Institutes of Health, NIH), USA: https://www.nih.gov/coronavirus 
Centrum pro kontrolu nemocí (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), USA: https://www.coronavirus.gov
COVID-19 therapeutics tracker, Regulatory Affairs Professionals Society (RAPS): https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2020/3/covid-19-therapeutics-tracker
American Society of Health-system Pharmacists (ASHP): COVID-19 Resource Center: Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Evidence Table: https://www.ashp.org/COVID-19


REFERENCE

WHO: International Clinical Trials Registry Platform: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/covid-19-trials.xls?sfvrsn=a8be2a0a_4

ISRCTN Registry, ISRCTN83971151, Public health emergency SOLIDARITY trial of treatments for COVID-19 infection in hospitalized patients: https://doi.org/10.1186/ISRCTN83971151       

Dong L et al. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60. https://www.jstage.jst.go.jp/article/ddt/14/1/14_2020.01012/_pdf/-char/en

Chinese Clinical Guidance for COVID-19 Pneumonia Diagnosis and Treatment (7th edition): http://kjfy.meetingchina.org/msite/news/show/cn/3337.html

EMA: COVID-19: Beware of falsified medicines from unregistered websites:  https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-beware-falsified-medicines-unregistered-websites

Gao J et al. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. https://www.jstage.jst.go.jp/article/bst/14/1/14_2020.01047/_pdf/-char/en

Tan YW et al. An evaluation of Chloroquine as a broad-acting antiviral against Hand, Foot and Mouth Disease. Antiviral Res. 2018 Jan;149:143-149. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166354217303418

Sahraei Z et al. Aminoquinolines Against Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Chloroquine or Hydroxychloroquine. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 16: 105945. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300959?via%3Dihub#bib0009

9 X Yao et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis (2020 Mar 9), 10.1093/cid/ciaa237 (Epub ahead of print): https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa237/5801998

10 
Gautret P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996?via%3Dihub

11 Schögler A et al. Novel antiviral properties of azithromycin in cystic fibrosis airway epithelial cells. Eur Respir J. 2015 Feb;45(2):428-39. https://erj.ersjournals.com/content/45/2/428

12 Iannetta M et al. Azithromycin Shows Anti-Zika Virus Activity in Human Glial Cells. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Aug 24;61(9). https://aac.asm.org/content/61/9/e01152-17

13 Gielen V et al. Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. Eur Respir J. 2010 Sep;36(3):646-54. https://erj.ersjournals.com/content/36/3/646

14 Potential Therapeutic Agents for COVID-19 Based on the Analysis of Protease and RNA Polymerase Docking:  https://www.preprints.org/manuscript/202002.0242/v1

15 Ministerstvo zdravotnictví povolilo distribuci, výdej a používání neregistrovaného léčivého přípravku Remdesivir: https://www.mzcr.cz/dokumenty/ministerstvo-zdravotnictvi-povolilo-distribucivydej-a-pouzivani-neregistrovane_18755_1.html

16 SÚKL vydal kladné stanovisko k použití přípravku Remdesivir: http://www.sukl.cz/sukl/sukl-vydal-kladne-stanovisko-k-pouziti-pripravku-remdesivir

17 Cao B et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282

18 Physicians work out treatment guidelines for coronavirus: http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=7428

19 Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial:  https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v1.full.pdf

20 Deng L et al.Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective  cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. pii: S0163-4453(20)30113-4. https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30113-4/fulltext

21 Interim Clinical Guidance for Adults with Suspected or Confirmed with COVID-19 in Belgium: https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf

22 Lack of evidence to support use of darunavir-based treatments for SARS-CoV-2:  https://www.jnj.com/lack-of-evidence-to-support-darunavir-based-hiv-treatments-for-coronavirus

23 WHO: Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

24 A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version) https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-020-0233-6

25 Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab
https://www.ser.es/wp-content/uploads/2020/03/TCZ-and-COVID-19.pdf

26 Conti P et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020 Mar 14;34(2). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171193

27 Arabi YM et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28177862

28 Sheahan TP et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6954302/

29
 Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines https://www.who.int/who-documents-detail/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines

30 
ISSCR Statement Regarding the Marketing of Unproven Stem Cell Treatments for COVID-19: https://www.isscr.org/news-publicationsss/isscr-news-articles/article-listing/2020/03/06/isscr-statement-regarding-the-marketing-of-unproven-stem-cell-treatments-for-covid-19

31 A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19): http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03

32 Médicaments utilisés chez les patients atteints du COVID-19 : une surveillance renforcée des effets indésirables - Point d'information: https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Medicaments-utilises-chez-les-patients-atteints-du-COVID-19-une-surveillance-renforcee-des-effets-indesirables-Point-d-information

33
COVID-19: chloroquine and hydroxychloroquine only to be used in clinical trials or emergency use programmes: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-chloroquine-hydroxychloroquine-only-be-used-clinical-trials-emergency-use-programmes

34 Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study: https://www.researchgate.net/publication/340000976_Experimental_Treatment_with_Favipiravir_for_COVID-19_An_Open-Label_Control_Study

35 Potential of Arbidol for Post-exposure Prophylaxis of COVID-19 Transmission: http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00065

36 A randomised double-blind placebo-controlled trial to determine the safety and efficacy of inhaled SNG001 (IFNβ-1a for nebulisation) for the treatment of patients with confirmed SARS-CoV-2 infection (COVID-19): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2020-001023-14

37
Evropská komise: Guidance on the collection and transfusion of convalescent COVID-19 plasma https://ec.europa.eu/health/blood_tissues_organs/covid-19_en

38 Rosa SGV, Santos WC. Clinical trials on drug repositioning for COVID-19 treatment. Rev Panam Salud Publica. 2020 Mar 20;44:e40. doi: 10.26633/RPSP.2020.40. PMID: 32256547; PMCID: PMC7105280. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7105280/#B63

39 Luan J, Lu Y, Jin X, Zhang L. Spike protein recognition of mammalian ACE2 predicts the host range and an optimized ACE2 for SARS-CoV-2 infection. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Mar 19:S0006-291X(20)30526-X. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.03.047. Epub ahead of print. PMID: 32201080; PMCID: PMC7102515. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7102515/

40 Tisková zpráva: APEIRON Biologics Initiates Phase II Clinical Trial of APN01 for Treatment of COVID-19: https://www.apeiron-biologics.com/wp-content/uploads/2020/04/20200402_APEIRON_Phase-2-EU-trial_APN01_ENG.pdf

41 Tisková zpráva: APEIRON’s respiratory drug product to start pilot clinical trial to treat coronavirus disease COVID-19 in China: https://www.apeiron-biologics.com/wp-content/uploads/2020/02/200226_APEIRON_APN01_Covid-2019_trial_in_China.pdf

42 Cure E, Cumhur Cure M. Comment on "Organ-protective Effect of Angiotensin-converting Enzyme 2 and its Effect on the Prognosis of COVID-19". J Med Virol. 2020 Apr 8. doi: 10.1002/jmv.25848. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32266994. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.25848

43 A prospective, randomized, factorial design, interventional study to compare the safety and efficacy of combinations of blockade of interleukin-6 pathway and interleukin-1 pathway to best standard of care in improving oxygenation and short- and long-term outcome of COVID-19 patients with acute hypoxic respiratory failure and systemic cytokine release syndrome: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001500-41/BE

44 Randomizovaná, nezaslepená studie fáze 2/3 s adaptivním designem, hodnotící účinnost a bezpečnost hydroxychlorochinu u hospitalizovaných pacientů se středně závažným až závažným onemocněním COVID-19: http://www.sukl.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49328, https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001270-29/CZ

45 Azithromycin přidaný k hydroxychlorochinu v léčbě pacientů přidaných do intenzivní péče s infekcí COVID-19 - randomizovaná kontrolovaná studie, fáze III: http://www.sukl.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49410https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001456-18/CZ

46 Článek na webu SÚKL. Přístup k léčbě remdesivirem se změní. Evropská agentura pro léčivé přípravky vydala doporučení: http://www.sukl.cz/sukl/pristup-k-lecbe-remdesivirem-se-zmeni-evropska-agentura-pro?highlightWords=compassionate+use

47 EMA Summary on compassionate use Remdesivir, 3. 4. 2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/summary-compassionate-use-remdesivir-gilead_en.pdf

48 EMA Conditions of use, conditions for distribution and patients targeted and conditions for safety monitoring adressed to member states for remdesivir available for compassionate use of remdesivir, 3. 4. 2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/conditions-use-conditions-distribution-patients-targeted-conditions-safety-monitoring-adressed_en-2.pdf

49 Cohort Multiple randomized controlled trials open-label of immune modulatory drugs and other treatments in COVID-19 patients (EudraCT číslo: 2020-001246-18, číslo protokolu: APHP200375): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001246-18

50 Gralinski LE et al. Complement Activation Contributes to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Pathogenesis. mBio. 2018 Oct 9;9(5). pii: e01753-18. doi: 10.1128/mBio.01753-18. PubMed PMID: 30301856; PubMed Central PMCID: PMC6178621 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6178621/

51 Grein J et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMoa2007016. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32275812. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016

52 Grifols Announces Formal Collaboration with US Government to Produce the First Treatment Specifically Targeting COVID-19: https://www.grifols.com/en/view-news/-/news/grifols-announces-formal-collaboration-with-us-government-to-produce-the-first-treatment-specifically-targeting-covid-19#

53 Global Plasma Leaders Collaborate to Accelerate Development of Potential COVID-19 Hyperimmune Therapy: https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/global-plasma-leaders-collaborate-to-accelerate-development-of-potential-covid-19-hyperimmune-therapy/

54
 Tisková zpráva University of Oxford, 20. 7. 2020: New study reveals Oxford coronavirus vaccine produces strong immune response https://www.ox.ac.uk/news/2020-07-20-new-study-reveals-oxford-coronavirus-vaccine-produces-strong-immune-response

55 Pedro M Folegatti et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Published: July 20, 2020. The Lancet. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31604-4/fulltext

56 A Multi-site Phase I/II, 2-Part, Dose-Escalation Trial Investigating the Safety and Immunogenicity of four Prophylactic SARS-CoV-2 RNA Vaccines Against COVID-2019 Using Different Dosing Regimens in Healthy Adults: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001038-36/DE 


57 Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19 (preprint): https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.16.20065920v2

58 Phase 2, randomized, open-label study to compare the efficacy and safety of siltuximab vs. corticosteroids in hospitalized patients with COVID19 pneumonia: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001413-20

59 Barnes BJ et al. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020 Jun 1;217(6). pii: e20200652. doi: 10.1084/jem.20200652. PubMed PMID: 32302401; PubMed Central PMCID: PMC7161085. https://rupress.org/jem/article/217/6/e20200652/151683/Targeting-potential-drivers-of-COVID-19-Neutrophil

60 Interest in the administration of Dornase alpha aerosol in ARDS secondary to respiratory infection by the coronavirus SRASCoV-2 / COVID-19: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001492-33

61 European Commission: CORDIS EU Research Results: Exploration of safety, tolerability and clinical efficacy of Solnatide IMP in patients infected with the 2019 new coronavirus. https://cordis.europa.eu/project/id/101003595

62 Tisková zpráva: SOLNATIDE has been approved by the Austrian Federal Office for Safety in Health Care (BASG) for the treatment of COVID-19 patients with severe pulmonary dysfunction: http://www.apeptico.com/self_service_lite/content/index/-sub-/news/files/press_release_apeptico_2020_04_07_5e8c9c3807e48.pdf

63 Principi N, Esposito S. Chloroquine or hydroxychloroquine for prophylaxis of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020 Apr 17. pii: S1473-3099(20)30296-6. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30296-6. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32311322; PubMed Central PMCID: PMC7164862. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30296-6/fulltext

64 Rathi S et al. Hydroxychloroquine prophylaxis for COVID-19 contacts in India. Lancet Infect Dis. 2020 Apr 17. pii: S1473-3099(20)30313-3. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30313-3. [Epub ahead of print]  PubMed PMID: 32311324; PubMed Central PMCID: PMC7164849. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30313-3/fulltext

65 National Taskforce for COVID-19 Advisory on the use of hydroxy-chloroquine as prophylaxis for SARS-CoV-2 infection. https://www.mohfw.gov.in/pdf/AdvisoryontheuseofHydroxychloroquinasprophylaxisforSARSCoV2infection.pdf

66 ISSCR Comments on Need to Improve ClinicalTrials.gov Database to Prevent Abuse: https://www.isscr.org/news-publicationsss/isscr-news-articles/article-listing/2020/03/16/isscr-comments-on-need-to-improve-clinicaltrials.gov-database-to-prevent-abuse

67 Kollias A et al. Thromboembolic risk and anticoagulant therapy in COVID-19 patients: Emerging evidence and call for action. Br J Haematol. 2020 Apr 18. doi: 10.1111/bjh.16727. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32304577. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bjh.16727

68 Tang et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020 Mar 27. doi: 10.1111/jth.14817. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32220112.: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jth.14817

69 Stanovisko hematologické společnosti USA, verze 2.1, 17. 4. 2020:  COVID-19 and VTE/Anticoagulation: Frequently Asked Questions: https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-vte-anticoagulation

70 Anuj Sharma: Chloroquine paradox may cause more damage than help fight COVID-19. Microbes and Infection 2020. doi.org/10.1016/j.micinf.2020.04.004

71 Maurizio Guastalegname, Alfredo Vallone: Could chloroquine/hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment? Clinical Infectious Diseases 2020 doi.org/10.1093/cid/ciaa321

72 Smit C et al. Chloroquine for SARS-CoV-2: Implications of Its Unique Pharmacokinetic and Safety Properties. Clin Pharmacokinet (2020). doi.org/10.1007/s40262-020-00891-1

73 Mayla Gabriela Silva Borba et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study). medRxiv doi: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.20056424v2

74 Lane JCE et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide-spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study. medRxiv doi: 10.1101/2020.04.08.20054551

75 COVID-19: reminder of risk of serious side effects with chloroquine and hydroxychloroquine https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/covid-19-reminder-risk-serious-side-effects-chloroquine-hydroxychloroquine_en.pdf

76 Médicaments utilisés chez les patients atteints du COVID-19 : une surveillance renforcée des effets indésirables - Point d'information: https://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Medicaments-utilises-chez-les-patients-atteints-du-COVID-19-une-surveillance-renforcee-des-effets-indesirables-Point-d-information

77 NCT03680274: fáze 3, Kanada, intervenční, randomizovaná, zaslepená, výsledky by měly být k dispozici 31. 12. 2021, respektive 31. 12. 2022 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03680274?cond=COVID&draw=5&rank=277

78 NCT04264533: fáze 2, Čína, intervenční, randomizovaná, zaslepená, výsledky by měly být k dispozici 30. 9. 2020 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04264533?cond=COVID&draw=5&rank=237

79 NCT04323514: fáze klinického hodnocení není známa, Itálie, intervenční, otevřená, nerandomizovaná, výsledky by měly být k dispozici 13. 3. 2021 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04323514?cond=COVID&draw=2&rank=7

80 Kashiouris MG et al. The Emerging Role of Vitamin C as a Treatment for Sepsis, Nutrients.2020 Jan 22;12(2). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31978969

81 Adnan, E: High Dose Intravenous Vitamin C treatment for COVID-19, https://www.researchgate.net/publication/339511104

82 http://www.sukl.cz/pripravky-obsahujici-hydroxychlorochin-a-chlorochin-riziko

83 WHO: Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected, 13 March 2020, https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-novel-cov.pdf

84 Jooyoung Cho  et al.: Influence of Vitamin C and Maltose on the Accuracy of Three Models of Glucose Meters, Ann Lab Med. 2016 May; 36(3): 271–274, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4773272/

85 Sumangala Vasudevan and Irl B. Hirsch: Interference of Intravenous Vitamin C With Blood Glucose Testing, Diabetes Care 2014 May; 37(5): e93-e94, https://care.diabetesjournals.org/content/37/5/e93.long

86 Sartor et al: The effects of intravenous vitamin C on point-of-care glucose monitoring, J Burn Care Res. 2015 Jan-Feb;36(1):50-6, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25127026

87 Smith et al: Accuracy of Point-of-Care Blood Glucose Level Measurements in Critically Ill Patients with Sepsis Receiving High-Dose Intravenous Vitamin C, Pharmacotherapy. 2018 Nov;38(11):1155-1161, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30230568

88 Souhrn údajů o přípravku (SmPC) Vitamin C Injektopas, http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?kod=0201312

89 Ministerstvo zdravotnictví povolilo distribuci, výdej a používání neregistrovaného léčivého přípravku Remdesivir, http://www.mzcr.cz/dokumenty/opatreni-mz-cr-2povoleni-lp-remdesivir-_19076_4135_5.html

90 EMA warns against using unproven cell-based therapies, 28. 4. 2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/ema-warns-against-using-unproven-cell-based-therapies_en.pdfhttp://www.sukl.cz/zdravotnicka-zarizeni/evropska-agentura-pro-lecive-pripravky-varuje-pred-pouzitim 

91 Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT), ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04280705: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705?intr=remdesivir&draw=2&rank=8

92 NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19: https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19?fbclid=IwAR1YXcmo3b_nrABI9mHn-DREiUaHBNe-Y4sOlDNb3SHgI2qpGkrxSAC1JdA

93 Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734™) in Participants With Severe Coronavirus Disease (COVID-19), ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04292899: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292899?term=NCT04292899&draw=2&rank=1

94 Tisková zpráva, Gilead, 29. 4. 2020: https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19

95 A Trial of Remdesivir in Adults With Severe COVID-19, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04257656: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656

96 Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

97 https://www.journals.elsevier.com/international-journal-of-antimicrobial-agents/news/joint-isac-and-elsevier-statement-on-gautret-et-al-paper

98 Joint ISAC and Elsevier statement on Gautret et al. paper [PMID 32205204]: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/jmv.25798

99 Rozhodnutí o dočasném povolení neregistrovaného humánního léčivého přípravku Avigan, MZ ČR, 17. 4. 2020: http://mzcr.cz/dokumenty/rozhodnuti-o-docasnem-povoleni-neregistrovaneho-humanniho-leciveho-pripravku-avi_19024_4135_1.html

100 Tisková zpráva společnosti Moderna, 26. 7. 2020: Moderna Announces Expansion of BARDA Agreement to Support Larger Phase 3 Program for Vaccine (mRNA-1273) Against COVID-19 https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-expansion-barda-agreement-support-larger-phase

101 Effectiveness of Interleukin-6 Receptor Inhibitors in the Management of Patients with Severe SARS-CoV-2 Pneumonia: An Open-Label Multicenter Sequential Randomized Controlled Trial: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001275-32; Cohort Multiple randomized controlled trials open-label of immune modulatory drugs and other treatments in COVID-19 patients: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001246-18


102 Efficacy and Safety of Emapalumab and Anakinra in Reducing Hyperinflammation and Respiratory Distress in Patients With COVID-19 Infection: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04324021

103 Webové stránky společnosti InflaRx: https://www.inflarx.de/Home/Research---Development/Technology.html

104 A pragmatic adaptive open label, randomized Phase II/III multicenter study of IFX-1 in Patients with severe COVID-19 Pneumonia - "PANAMO": https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001335-28

105 Tisková zpráva, 9. 4. 2020: Severely Ill COVID-19 Patient at Leading Southern California Medical Center Extubated Three Days After Treatment with CytoDyn’s Leronlimab; Two Moderate COVID-19 Patients Removed from External Oxygen Following One Day of Treatment with Leronlimab and Discharged from Hospital: https://www.cytodyn.com/newsroom/press-releases/detail/412/severely-ill-covid-19-patient-at-leading-southern

106 EMA starts rolling review of remdesivir for COVID-19 https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-remdesivir-covid-19

107 Gilead´s Investigational Antiviral Remdesivir Receives U.S. Food and Drug Administration Emergency Use Authorization for the Treatment of COVID-19 https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/5/gileads-investigational-antiviral-remdesivir-receives-us-food-and-drug-administration-emergency-use-authorization-for-the-treatment-of-covid19?fbclid=IwAR0vaSXC8fh44Cb-fzDaN_rDsIISftOxArZ_Wj4bC2rhlUo1I92Yr9MfilA;
FDA - Fact Sheet for Healthcare Providers, Emergency Use Authorization (EUA) of Remdesivir https://www.fda.gov/media/137566/download

108 Emergency Use Authorization https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization

109 Zhou Y, Vedantham P, Lu K, et al. Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Res. 2015;116:76–84. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.01.011: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4774534/

110 Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181:1–10. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7102627/

111 Přehled probíhajících klinických studií s kamostat mesilátem: Camostat Mesylate in COVID-19 Outpatients: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04353284?intr=camostat&draw=2&rank=1; The Impact of Camostat Mesilate on COVID-19 Infection (CamoCO-19): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04321096?intr=camostat&draw=2&rank=3; Combination Therapy With Camostat Mesilate + Hydroxychloroquine for COVID-19 (CLOCC): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338906?intr=camostat&draw=2&rank=2; Open Label Study to Compare Efficacy, Safety and Tolerability of Hydroxychloroquine Combined With Azithromycin Compared to Hydroxychloroquine Combined With Camostat Mesylate and to "no Treatment" in SARS CoV 2 Virus (COSTA): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04355052?intr=camostat&draw=2&rank=4; Novel Agents for Treatment of High-risk COVID-19 Positive Patients: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04374019?intr=camostat&draw=2&rank=5

112 Příbalová informace kamostat mesilátu registrovaného v Japonsku: http://www.shijiebiaopin.net/upload/product/201272318373223.PDF

113 Doporučený postup pro použití rekonvalescentní plazmy v léčbě dospělých pacietnů s COVID-19, 5. 5. 2020: https://www.transfuznispolecnost.cz/aktuality/doporuceny-postup-pro-pouziti-rekonvalescentni-plazmy-v-lecbe-dospelych-pacietnu-s-covid-19-654

114 Recommendation of the Paul-Ehrlich-Institut for the Collection and Manufacture of COVID-19 Convalescent Plasma, 20. 4. 2020: https://www.pei.de/EN/newsroom/hp-news/2020/200407-recommendation-pei-covid-19-convalescent-plasma.html?nn=13581910

115 Klinické hodnocení: A randomized, prospective, open label clinical trial on the use of convalescent plasma compared to best supportive care in patients with severe COVID-19: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001310-38/DE

116 MSCs in COVID-19 ARDS: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04371393?intr=Remestemcel-L&draw=3&rank=16


117 MultiStem Administration for COVID-19 Induced ARDS (MACoVIA) (MACoVIA): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04367077?intr=multistem&draw=2&rank=4

118 Sheahan TP et al. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice. Sci Transl Med. 2020 Apr 29;12(541). pii: eabb5883. doi: 10.1126/scitranslmed.abb5883. Epub 2020 Apr 6. PubMed PMID: 32253226; PubMed Central PMCID: PMC7199910. https://stm.sciencemag.org/content/12/541/eabb5883

119 Corticosteroids During Covid-19 Viral Pneumonia Related to SARS-Cov-2 Infection (CORTI-Covid): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04344288

120 Efficacy of Methylprednisolone for Patients With COVID-19 Severe Acute Respiratory Syndrome (MP-C19): https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04323592; Qin YY et al. Effectiveness of glucocorticoid therapy in patients with severe coronavirus disease 2019: protocol of a randomized controlled trial. Chin Med J (Engl). 2020 May 5;133(9):1080-1086. doi: 10.1097/CM9.0000000000000791. PubMed PMID: 32149773; PubMed Central PMCID: PMC7147272: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32149773

121 Treatment with inhaled corticoids in patients with COVID-19 admitted to hospital with pneumonia: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001616-18/ES

122 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s kolchicinem a COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid-19&term=colchicine&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search

123 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s ruxolitinibem a COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid-19&term=ruxolitinib&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search

124 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s baricitinibem a COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid-19&term=baricitinib&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search

125 Pre-proof: Yueping L et al. Efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol in adult patients with mild/moderate COVID-19: an exploratory randomized controlled trial https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/MEDJ1.pdf

126 Preprint: Yueping L et al. An exploratory randomized controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI): https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.19.20038984v2

127 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s lopinavirem a COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=covid-19+and+lopinavir&cntry=&state=&city=&dist=

128 Meyerowitz, EA, Vannier, AGL, Friesen, MGN, et al. Rethinking the role of hydroxychloroquine in the treatment of COVID‐19. The FASEB Journal. 2020; 34: 6027– 6037. https://doi.org/10.1096/fj.202000919

129 Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Ranst MV. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323:264268. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15351731?dopt=Abstract

130 Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019‐nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30:269271https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0

131 Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS‐CoV‐2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double‐blinded, phase IIb cl. medRxiv. 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.20056424v2

132 Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID‐19: results of a randomized clinical trial. medRxiv. 2020 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v3

133 Mahévas M, Tran VT, Roumier M, et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ. 2020;369:m1844. Published 2020 May 14. doi:10.1136/bmj.m1844. https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1844

134 Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with COVID‐19: an open‐label, randomized, controlled trial. medRxiv. 2020 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.20060558v1

135 Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalization for pneumonia: associations with prednisone, disease‐modifying antirheumatic drugs, and anti‐tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum. 2006;54:628‐634 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.21568

136 Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Anti‐rheumatic drug use and risk of serious infections in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2007;46:11571160https://academic.oup.com/rheumatology/article/46/7/1157/2899485

137 Jang CH, Choi JH, Byun MS, Jue DM. Chloroquine inhibits production of TNF‐alpha, IL‐1beta and IL‐6 from lipopolysaccharide‐stimulated human monocytes/macrophages by different modes. Rheumatol. 2006;45:703‐710. https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1096/fj.202000919

138 Hung IF et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 8. pii: S0140-6736(20)31042-4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31042-4. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32401715. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31042-4/fulltext

139 Compassionate use programy schválené v Itálii: https://www.aifa.gov.it/programmi-di-uso-compassionevole-covid-19

140 Preprint: Clinical Outcomes and Plasma Concentrations 1 of Baloxavir Marboxil and Favipiravir in COVID-19 Patients: An Exploratory Randomized, Controlled Trial: 
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.29.20085761v1.full.pdf

141 Preprint: Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1

142 COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Verze 1. 9. 2020 2020 https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/

143 Chlorochin/Hydroxychlorochin: bezpečnostní opatření a sledování možných nežádoucích účinků u pacientů s COVID-19, aktualizace 14.5.2020, AEMPS (španělská léková agentura): https://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/medicamentosusohumano-3/seguridad-1/2020-seguridad-1/cloroquina-hidroxicloroquina-precauciones-y-vigilancia-de-posibles-reacciones-adversas-en-pacientes-con-covid-19/

144 Feng-Cai Zhu et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Published July 20, 2020. The Lancet. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31605-6 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31605-6/fulltext

145 Tisková zpráva spol. Sinovac, 13. 6. 2020: Sinovac Announces Positive Resputs of Phase I/II Clinical Trials for Inactivated Vaccine Candidate Against COVID-19: http://www.sinovac.com/?optionid=754&auto_id=904

146 Tisková zpráva spol. BioNTech 20. 7. 2020: Pfizer and BioNTech Announce Early Positive Update from German Phase 1/2 COVID-19 Vaccine Study, Including First T Cell Response Data https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/pfizer-and-biontech-announce-early-positive-update-german-phase

147 Preprint: Hongyi C et al. First Clinical Study Using HCV Protease Inhibitor Danoprevir to Treat Naive and Experienced COVID-19 Patients: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20034041v1


148 Preprint: Zhaowei C et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v3

149 Tisková zpráva spol. RedHill Pharma: RedHill Biopharma Receives FDA Approval for COVID-19 Clinical Study with Opaganib in the U.S., 8. 5. 2020: https://www.redhillbio.com/RedHill/Templates/showpage.asp?DBID=1&LNGID=1&TMID=178&FID=2432&PID=0&IID=15264

150 Tisková zpráva spol. RedHill Pharma: Additional Update on COVID-19 Compassionate Use with Opaganib in Israel Provided by RedHill Biopharma, 17. 4. 2020: https://www.redhillbio.com/RedHill/Templates/showpage.asp?DBID=1&LNGID=1&TMID=178&FID=2432&PID=0&IID=15258

151 Klinické hodnocení: Study to Evaluate the Safety and Efficacy of VIRAZOLE® in Hospitalized Adult Participants With Respiratory Distress Due to COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04356677

152 Tisková zpráva NIH: NIH clinical trial testing antiviral remdesivir plus anti-inflammatory drug baricitinib for COVID-19 begins, 8. 5. 2020: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-testing-antiviral-remdesivir-plus-anti-inflammatory-drug-baricitinib-covid-19-begins

153 Klinické hodnocení: Pilot study of single-dose bevacizumab as a treatment for acute respiratory distress syndrome in patients with COVID-19: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001541-39

154 Klinické hodnocení: Cohort Multiple randomized controlled trials open-label of immune modulatory drugs and other treatments in COVID-19 patients: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001246-18

155 Klinické hodnocení: IPH5401 (Anti-C5aR) in Combination With Durvalumab in Patients With Advanced Solid Tumors (STELLAR-001): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03665129?term=IPH5401&draw=2&rank=1#contacts

156 Klinické hodnocení: A double-blind, randomized study versus placebo of avdoralimab (IPH5401), an anti-C5aR antibody, in patients with COVID-19 induced pneumonia: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001686-36

157 Tisková zpráva spol. Innate Pharma: First Patient Dosed in Avdoralimab Phase II Clinical Trial in COVID-19 Patients with Severe Pneumonia, 28. 4. 2020: http://www.innate-pharma.com/en/news-events/press-releases/first-patient-dosed-avdoralimab-phase-ii-clinical-trial-covid-19-patients-severe-pneumonia

158 Klinické hodnocení: Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of canakinumab on cytokine release syndrome in patients with COVID-19-induced pneumonia (CAN-COVID): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=covid-19+canakinumab

159 Klinické hodnocení: Study of Efficacy and Safety of Canakinumab Treatment for CRS in Participants With COVID-19-induced Pneumonia (CAN-COVID): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04362813?term=canakinumab&cond=covid-19&draw=2&rank=1

160 Wang C, Li W, Drabek D, et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection [published correction appears in Nat Commun. 2020 May 14;11(1):2511]. Nat Commun. 2020;11(1):2251. Published 2020 May 4. doi:10.1038/s41467-020-16256-y: https://www.nature.com/articles/s41467-020-16256-y

161 Tisková zpráva spol. Regeneron: Regeneron Announces Important Advances in Novel COVID-19 antibody program, 17. 3. 2020: https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-important-advances-novel-covid-19-antibody/

162 Tisková zpráva spol. Regeneron, 6. 7. 2020, Regeneron announces start of REGN-CoV-2 Phase 3 COVID-19 prevention Trial in collaboration with NIAID: https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-start-regn-cov2-phase-3-covid-19-prevention

163 Tisková zpráva spol. Sorrento Therapeutics: STI-1499, A Potent Anti-SARS-CoV-2 Antibody, Demonstrates Ability To Completely Inhibit In Vitro Virus Infection In Preclinical Studies, 15. 5. 2020: https://investors.sorrentotherapeutics.com/news-releases/news-release-details/sti-1499-potent-anti-sars-cov-2-antibody-demonstrates-ability


164 Klinické hodnocení: Preliminary randomized controlled trial of poractant alfa (Curosurf®) by fiberoptic bronchoscopy-directed endobronchial administration in acute respiratory distress syndrome (ARDS) due to COVID-19 viral pneumonia. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001598-66

165 Dokument otázek a odpovědí WHO: HCQ a COVID-19, 26. 5. 2020: https://www.who.int/news-room/q-a-detail/q-a-hydroxychloroquine-and-covid-19

166 Recruitment to the RECOVERY trial (including the Hydroxychloroquine arm) remains open; dopis zkoušejícím ve Velké Británii, 24. 5. 2020: https://www.recoverytrial.net/files/professional-downloads/recovery_noticetoinvestigators_2020-05-24_1422.pdf

167 Mezinárodní randomizovaná studie další léčby COVID-19 u hospitalizovaných pacientů, kteří jsou léčeni standardní péčí (SOLIDARITY): http://www.sukl.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49531

168 Klinická studie: A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pirfenidone With Novel Coronavirus Infection: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04282902

169 Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30225-3/fulltext

170 Klinická studie: Efficacy and Safety of Nintedanib in the Treatment of Pulmonary Fibrosis in Patients With Moderate to Severe COVID -19: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338802?term=nintedanib&cond=covid&draw=2&rank=1

171 Gaspari V, Zengarini C, Greco S, Vangeli V, Mastroianni A. Side effects of ruxolitinib in patients with SARS-CoV-2 infection: two case reports [published online ahead of print, 2020 May 22]. Int J Antimicrob Agents. 2020;106023. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.106023: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7243754/

172 Klinická studie: A Phase 3 Open-label, Randomized, Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intravenously Administered Ravulizumab Compared with Best Supportive Care in Patients with COVID-19 Severe Pneumonia, Acute Lung Injury, or Acute Respiratory Distress Syndrome: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001497-30

173 Barrett et al.: Fibrinolytic Therapy for Refractory COVID-19 Acute Respiratory Distress Syndrome: Scientific Rationale and Review: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/rth2.12357

174 Klinické hodnocení:  Thrombosis and Covid-19 (COVBIO): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04366778?term=alteplase&cond=COVID-19&draw=2&rank=3

175 Klinické hodnocení: A pilot, open label, phase II clinical trial of nebulised recombinant tissue-Plasminogen Activator (rtPA)in patients with COVID-19 ARDS: The Plasminogen Activator COVID-19 ARDS (PACA) trial: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04356833?term=alteplase&cond=COVID-19&draw=2&rank=2

176 Klinické hodnocení: Fibrinolytic Therapy to Treat ARDS in the Setting of COVID-19 Infection (NCT04357730): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04357730?term=alteplase&cond=COVID-19&draw=2&rank=1

177 Open letter to MR Mehra, SS Desai, F Ruschitzka, and AN Patel, authors of “Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis”. Lancet. 2020 May 22:S0140-6736(20)31180-6. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31180-6. PMID: 32450107 and to Richard Horton (editor of The Lancet). Concerns regarding the statistical analysis and data integrity: https://statmodeling.stat.columbia.edu/wp-content/uploads/2020/05/Open-Letter-the-statistical-analysis-and-data-integrity-of-Mehra-et-al_Final-1.pdf 

178 Retraction: "Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis", 4. 6. 2020: https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140673620313246

179 WHO: “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments, Update on hydroxychloroquine, aktualizace 4. 6. 2020: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments

180 Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19 [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2016638. doi:10.1056/NEJMoa2016638. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638?query%3Dfeatured_home=

181 Zpráva EMA: COVID-19: reminder of the risks of chloroquine and hydroxychloroquine, 29. 5. 2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/covid-19-reminder-risks-chloroquine-hydroxychloroquine_en.pdf

182 Hoffmann et al., Nafamostat Mesylate Blocks Activation of SARS-CoV-2: New Treatment Option for COVID-19. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2020 June: 64:e00754-20. https://aac.asm.org/content/64/6/e00754-20.long#F1

183 Klinické hodnocení: RAndomized Clinical Trial in COvid19 Patients to Assess the Efficacy of the Transmembrane Protease Serine 2 (TMPRSS2) Inhibitor NAfamostat (RACONA Study): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04352400#contacts

184 Informace o léčivé látce nafamostat z databáze DrugBank: https://www.drugbank.ca/drugs/DB12598

185 Kumar et. al., Battling COVID-19: using old weapons for a new enemy. Trop Dis Travel Med Vaccines. 2020; 6: 6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7237624/

186 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s nitazoxanidem u COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID&term=Nitazoxanide&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search

187 Informace o léčivé látce nitazoxanid z databáze DrugBank: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00507

188 Diao et al.: Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), Frontiers in Immunology, 2020: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.18.20024364v1.full.pdf

189 Zhang W, Zhao Y, Zhang F, et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China. Clin Immunol. 2020;214:108393. doi:10.1016/j.clim.2020.108393 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32222466/

190 Omarjee L, Janin A, Perrot F, Laviolle B, Meilhac O, Mahe G. Targeting T-cell senescence and cytokine storm with rapamycin to prevent severe progression in COVID-19 [published online ahead of print, 2020 May 13]. Clin Immunol. 2020;216:108464. doi:10.1016/j.clim.2020.108464. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7217787/

191 Klinické hodnocení: Sirolimus in COVID-19 Phase 1 (SirCO-1): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04371640

192 Klinické hodnocení: Sirolimus Treatment in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia (SCOPE) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04341675?cond=sirolimus+and+covid-19&draw=2&rank=2

193 Webové stránky spol. Curevac: https://www.curevac.com/covid-19

194 The Lancet Haematology. COVID-19 coagulopathy: an evolving story. Lancet Haematol. 2020;7(6):e425. doi:10.1016/S2352-3026(20)30151-4: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32470428/?from_single_result=COVID-19+coagulopathy%3A+an+evolving+story


195 Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19 [published online ahead of print, 2020 May 27]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2015301. doi:10.1056/NEJMoa2015301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32459919/

196 Tisková zpráva EMA, 8. 6. 2020: EMA receives application for conditional authorisation of first COVID-19 treatment in the EU: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-receives-application-conditional-authorisation-first-covid-19-treatment-eu 

197 Tisková zpráva spol. Novavax, 23. 7. 2020: Novavax and FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Initiate Large Scale Manufacturing of COVID-19 Vaccine Candidate, https://ir.novavax.com/news-releases/news-release-details/novavax-and-fujifilm-diosynth-biotechnologies-initiate-large

198 Tisková zpráva University of Oxford, 5. 6. 2020: No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19 https://www.recoverytrial.net/news/statement-from-the-chief-investigators-of-the-randomised-evaluation-of-covid-19-therapy-recovery-trial-on-hydroxychloroquine-5-june-2020-no-clinical-benefit-from-use-of-hydroxychloroquine-in-hospitalised-patients-with-covid-19


199 Klinické hodnocení: Hydroxychlorochin a azithromycin v léčbě COVID-19: otevřená, randomizovaná kontrolovaná klinická studie hodnotící kombinační léčbu u pacientů s potvrzenou SARS-CoV-2 infekcí. http://www.sukl.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49631

200 Belgian Society on Thrombosis and Hemostasis: Anticoagulation management in COVID-19 positive patients - BSTH consensus guideline, https://covid-19.sciensano.be/sites/default/files/Covid19/COVID-19_Anticoagulation_Management.pdf

201 Tisková zpráva University of Oxford, 16. 6. 2020: Low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID-19: https://www.recoverytrial.net/files/recovery_dexamethasone_statement_160620_final.pdf

202 Tisková zpráva WHO, 16. 6. 2020: WHO welcomes preliminary results about dexamethasone use in treating critically ill COVID-19 patients https://www.who.int/news-room/detail/16-06-2020-who-welcomes-preliminary-results-about-dexamethasone-use-in-treating-critically-ill-covid-19-patients

203 Food and Drug Administration (FDA) revocation the Emergency Use Authorization (EUA) for emergency use of oral formulations of chloroquine phosphate (CQ) and hydroxychloroquine sulfate (HCQ), 15. 6. 2020: https://www.fda.gov/media/138945/download

204 WHO: “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments, Update on hydroxychloroquine, aktualizace 17. 6. 2020: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments

205 Vicki Osborne, Miranda Davies, Sandeep Dhanda, Debabrata Roy, Samantha Lane, Alison Evans, Saad AW Shakir: Systematic benefit-risk assessment for the use of chloroquine or hydroxychloroquine as a treatment for COVID-19: Establishing a dynamic framework for rapid decision-making: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.07.20093989v2

206 Tisková zpráva: National Institutes of Health (NIH), 20. 6. 2020: NIH halts clinical trial of hydroxychloroquine. Study shows treatment does no harm, but provides no benefit https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-halts-clinical-trial-hydroxychloroquine

207 De Meyer S, Bojkova D, Cinatl J, et al. Lack of antiviral activity of darunavir against SARS-CoV-2 [published online ahead of print, 2020 May 29]. Int J Infect Dis. 2020;97:7-10. doi:10.1016/j.ijid.2020.05.085: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971220303921

208 Jun Chen, Lu Xia, Li Liu, Qingnian Xu, Yun Ling, Dan Huang, Wei Huang, Shuli Song, Shuibao Xu, Yingzhong Shen, Hongzhou Lu, Antiviral Activity and Safety of Darunavir/Cobicistat for Treatment of COVID-19, Open Forum Infectious Diseases, ofaa241, https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa241; https://academic.oup.com/ofid/advance-article/doi/10.1093/ofid/ofaa241/5860459

209 Tisková zpráva EMA 25. 6. 2020: First COVID-19 treatment recommended for EU authorisation: https://www.ema.europa.eu/en/news/first-covid-19-treatment-recommended-eu-authorisation

210 Kelleni MT. Nitazoxanide/azithromycin combination for COVID-19: A suggested new protocol for early management. Pharmacol Res. 2020;157:104874. doi:10.1016/j.phrs.2020.104874 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7192107/pdf/main.pdf

211 Preprint 22. 6. 2020: Montenegro MF et al. HIV protease inhibitors saquinavir and nelfinavir are potent inhibitors of cathepsin L activity: A potential treatment for COVID-19 patients: https://www.researchsquare.com/article/rs-37258/v1

212 Cumhur Cure, M., Kucuk, A. & Cure, E. Colchicine may not be effective in COVID-19 infection; it may even be harmful?. Clin Rheumatol 39, 2101–2102 (2020). https://doi.org/10.1007/s10067-020-05144-x. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10067-020-05144-x

213
Tisková zpráva Evropské komise, 18. 6. 2020: Coronavirus: Using European supercomputing, EU-funded research project announces promising results for potential treatment: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_20_890

214
Smetana K Jr, Brábek J. Role of Interleukin-6 in Lung Complications in Patients With COVID-19: Therapeutic Implications. In Vivo. 2020;34(3 Suppl):1589-1592. doi:10.21873/invivo.11947 http://iv.iiarjournals.org/content/34/3_suppl/1589.long

215
Registr léčivých přípravků EU: Veklury (remdesivir): https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1459.htm

216
Tisková zpráva WHO, 4. 7. 2020: WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for COVID-19: https://www.who.int/news-room/detail/04-07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine-and-lopinavir-ritonavir-treatment-arms-for-covid-19

217
Preprint 1. 7. 2020: Arshad S et al.Treatment with Hydroxychloroquine, Azithromycin, and Combination in Patients Hospitalized with COVID-19. International Journal of Infectious Diseases. https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)30534-8/fulltext

218
Preprint 16. 6. 2020: Sbidian E et al. Hydroxychloroquine with or without azithromycin and in-hospital mortality or discharge in patients hospitalized for COVID-19 infection: a cohort study of 4,642 in-patients in France: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.16.20132597v1

219
Otázky a odpovědi WHO k dexamethasonu a COVID-19, 25. 6. 2020: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/question-and-answers-hub/q-a-detail/q-a-dexamethasone-and-covid-19

220
Tisková zpráva AIFA, 17. 6. 2020: COVID-19: Studio randomizzato italiano, nessun beneficio dal tocilizumab, https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-studio-randomizzato-italiano-nessun-beneficio-dal-tocilizumab

221
 Tisková zpráva spol. Regeneron, 27. 4. 2020: Regeneron and Sanofi Provide Update on U.S. Phase 2/3 Adaptive-Designed Trial of Kevzara® (sarilumab) in Hospitalized COVID-19 Patients, https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-provide-update-us-phase-23-adaptive

222 T
isková zpráva spol. Regeneron, 2. 7. 2020: Regeneron and Sanofi Provide Update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 U.S. Trial in COVID-19 Patients, https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-provide-update-kevzarar-sarilumab-phase-3

223
Tisková zpráva University of Oxford, 29. 6. 2020: No clinical benefit from use of lopinavir-ritonavir in hospitalised COVID-19 patients studied in RECOVERY: https://www.recoverytrial.net/news/no-clinical-benefit-from-use-of-lopinavir-ritonavir-in-hospitalised-covid-19-patients-studied-in-recovery

224
Neubauer, A., Wiesmann, T., Vogelmeier, C.F. et al. Ruxolitinib for the treatment of SARS-CoV-2 induced acute respiratory distress syndrome (ARDS). Leukemia (2020). https://doi.org/10.1038/s41375-020-0907-9 https://www.nature.com/articles/s41375-020-0907-9

225
Swamy Yeleswaram, Paul Smith, Timothy Burn, Maryanne Covington, Ashish Juvekar, Yanlong Li, Peg Squier, Peter Langmuir, Inhibition of cytokine signaling by ruxolitinib and implications for COVID-19 treatment, Clinical Immunology, Volume 218, 2020, 108517, ISSN 1521-6616, https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108517https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521661620303971

226 Preprint: Cantini et
al. Beneficial impact of Baricitinib in COVID-19 moderate pneumonia; multicentre study, 24. 6. 2020: https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30433-3/fulltext

227 Tisková zpráva RedHill Biopharma
, 29. 6. 2020: RedHill Biopharma Receives Approval for COVID-19 Phase 2/3 Study with Opaganib in the UK https://www.redhillbio.com/RedHill/Templates/showpage.asp?DBID=1&LNGID=1&TMID=178&FID=2432&PID=0&IID=16270

228 Klinická studie: A phase 2/3 study to determine the efficacy, safety and immunogenicity of the candidate Coronavirus Disease (COVID-19) vaccine ChAdOx1 nCoV-19 in healthy UK volunteers: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04400838?term=NCT04400838&draw=2&rank=1

229 Tisková zpráva spol. Praha Vaccines a.s., 2. 6. 2020: Novavax kupuje Praha Vaccines v České republice: https://www.prahavaccines.cz/l/novavax/

230 Tisková zpráva spol. Synairgen, 20. 7. 2020: Synairgen announces positive results from trial of SNG001 in hospitalised COVID-19 patients: https://www.synairgen.com/wp-content/uploads/2020/07/200720-Synairgen-announces-positive-results-from-trial-of-SNG001-in-hospitalised-COVID-19-patients.pdf

231 Tisková zpráva EMA, 24. 7. 2020: EMA starts review of dexamethasone for treating adults with COVID-19 requiring respiratory support: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-review-dexamethasone-treating-adults-covid-19-requiring-respiratory-support

232 FDA: Recommendations for Investigational COVID-19 Convalescent Plasma, 1. 5. 2020: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/recommendations-investigational-covid-19-convalescent-plasma#Patient%20Eligibility

233 WHO: Maintaining a safe and adequate blood supply during the pandemic outbreak of coronavirus disease (COVID-19), 10. 7. 2020: https://www.who.int/publications/i/item/maintaining-a-safe-and-adequate-blood-supply-during-the-pandemic-outbreak-of-coronavirus-disease-(covid-19)

234 (Preprint): Real-world Experience with Favipiravir for Treatment of COVID-19 in Thailand: Results from a Multi-center Observational Study. Pinyo Rattanaumpawan, Supunnee Jirajariyavej, Kanokorn Lerdlamyong, Nattawan Palavutitotai, Jatuporn Saiyarin medRxiv  2020.06.24.20133249;  doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.24.20133249https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.24.20133249v3

235 Doi, K., Ikeda, M., Hayase, N. et al. Nafamostat mesylate treatment in combination with favipiravir for patients critically ill with Covid-19: a case series. Crit Care 24, 392 (2020). https://doi.org/10.1186/s13054-020-03078-z https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-020-03078-z

236 Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019: The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(6):e2013136. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.13136 https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2767593

237 Kobak, S. Comment on “Colchicine may not be effective in COVID-19 infection; it may even be harmful?”. Clin Rheumatol 39, 2487–2488 (2020). https://doi.org/10.1007/s10067-020-05233-x https://link.springer.com/article/10.1007/s10067-020-05233-x#citeas

238 Huet, Thomas et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. The Lancet Rheumatology, Volume 2, Issue 7, e393 - e400 https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(20)30164-8/fulltext

239 Tisková zpráva spol. Ergomed, 2. 4. 2020: Update on Siltuximab Clinical Study: Interim Analysis Data for Siltuximab-Treated COVID-19 Patients: https://www.ergomedplc.com/update-on-siltuximab-clinical-study-interim-analysis-data-for-siltuximab-treated-covid-19-patients/

240 Tisková zpráva spol. inflaRx, 17. 6. 2020: 06-2020-InflaRx Reports Encouraging Topline Results from the Exploratory Phase II Part of the Adaptive Randomized Phase II/III Trial of IFX-1 in COVID-19: https://www.inflarx.de/Home/Investors/Press-Releases/06-2020-InflaRx-Reports-Encouraging-Topline-Results-from-the-Exploratory-Phase-II-Part-of-the-Adaptive-Randomized-Phase-II-III-Trial-of-IFX-1-in-COVID-19.html

241 Srivastava A. Itolizumab in Psoriasis. Indian J Dermatol. 2017;62(4):418-421. doi:10.4103/ijd.IJD_467_16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5527725/

242 Klinické hodnocení: Efficacy and Safety of Itolizumab in COVID-19 Complications https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04475588

243 Biocon’s drug Itolizumab gets approval to treat Covid-19, 13. 7. 2020: https://www.pharmaceutical-technology.com/news/biocon-itolizumab-approval/

244 (Preprint) Qiang W et al. Efficacy and Safety of Leflunomide for Refractory COVID-19: An Open-label Controlled Study. HumedRxiv  2020.05.29.20114223;  doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.29.20114223  https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.29.20114223v1

245 Tisková zpráva Evropské komise, 14. 8. 2020: Coronavirus: Commission reaches first agreement on a potential vaccine: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_20_1438

246 Tisková zpráva Evropské komise, 31. 7. 2020: Coronavirus: Commission concludes talks to secure future coronavirus vaccine for Europeans: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_20_1439

247 Tisková zpráva Evropské komise, 13. 8. 2020: Coronavirus: Commission concludes further talks to secure future vaccine: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_20_1481

248 Tisková zpráva spol. CureVac, 20. 8. 2020, CureVac and European Commission in Advanced Discussions to Supply up to 405 million doses of potential mRNA-based COVID-19 Vaccine: https://www.curevac.com/en/2020/08/20/curevac-and-european-commission-in-advanced-discussions-to-supply-up-to-405-million-doses-of-potential-mrna-based-covid-19-vaccine/

249 Tisková zpráva spol. Novavax, 14. 8. 2020, Novavax and UK Government Announce Collaboration and Purchase Agreement for Novavax’ COVID-19 Vaccine Candidate https://ir.novavax.com/news-releases/news-release-details/novavax-and-uk-government-announce-collaboration-and-purchase

250 RNA-Based COVID-19 Vaccine BNT162b2 Selected for a Pivotal Efficacy Study. Edward E. Walsh et al, medRxiv  2020.08.17.20176651;  doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.17.20176651 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.17.20176651v1.full.pdf

251 Tisková zpráva spol. Glenmark Pharmaceuticals Ltd., 22. 7. 2020, Glenmark Announces Top-Line Results From Phase 3 Clinical Trial of Favipiravir in Patients with Mild to Moderate COVID-19: https://www.glenmarkpharma.com/sites/default/files/Glenmark-Announces-Top-Line-Results-From-Phase-3%20-Clinical.pdf

252 Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(6):517-525. doi:10.1056/NEJMoa2016638 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

253 Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, et al. Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19: A Randomized Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 16]. Ann Intern Med. 2020;M20-4207. doi:10.7326/M20-4207 https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-4207

254 Oriol Mitjà, PhD et al, Hydroxychloroquine for Early Treatment of Adults with Mild Covid-19: A Randomized-Controlled Trial, Clinical Infectious Diseases, , ciaa1009, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1009: https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1009/5872589

255 Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary results from a multi-centre, randomized, controlled trial. Peter Horby et al, medRxiv  2020.07.15.20151852;  doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20151852 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.15.20151852v1

256 Klinické hodnocení (databáze ClinicalTrials.gov): Early Infusion of Vitamin C for Treatment of Novel COVID-19 Acute Lung Injury (EVICT-CORONA-ALI) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04344184

257 Klinické hodnocení (databáze ClinicalTrials.gov): Vitamin D and COVID-19 Management: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04385940

258 Tisková zpráva Evropské komise, 29. 7. 2020: Evropská komise zajišťuje přístup EU k přípravku Remdesivir k léčbě onemocnění COVID-19: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/cs/ip_20_1416

259 Merck pushes ahead on COVID-19 treatment, vaccines, Bloomber News, 31. 7. 2020: https://www.bnnbloomberg.ca/merck-pushes-ahead-on-covid-19-treatment-vaccines-1.1473855

260 Přehled klinických hodnocení (databáze ClinicalTrials.gov) s látkou EIDD-2801 (k 21. 8. 2020): https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=EIDD-2801&cntry=&state=&city=&dist=

261 Cao Y, Wei J, Zou L, et al. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):137-146.e3. doi:10.1016/j.jaci.2020.05.019: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091674920307387

262 Four new studies show AI-discovered rheumatoid drug could treat Covid-19, sifted.eu: https://sifted.eu/articles/benevolentai-covid-19-drug/

263 RedHill Biopharma Accelerates Phase 2/3 COVID-19 Program with Addition of Brazil and Mexico, 22. 7. 2020: https://www.globenewswire.com/news-release/2020/07/22/2065693/0/en/RedHill-Biopharma-Accelerates-Phase-2-3-COVID-19-Program-with-Addition-of-Brazil-and-Mexico.html

264 De Luca G, Cavalli G, Campochiaro C, et al. GM‑CSF blockade with mavrilimumab in severe COVID‑19 pneumonia and systemic hyperinflammation: a single-centre, prospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020; published online June 16. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30170-3

265 Klinické hodnocení: EudraCT 2020-001795-15 (A randomized, double blind, placebo-COntrolled trial of MavrilimumaB for Acute respiratory failure due To COVID-19 pneumonia with hyperinflammation: the COMBAT-19 trial): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001795-15/IT

266 Tisková zpráva společnosti AstraZeneca, 9. 9. 2020: Statement on AstraZeneca Oxford SARS-CoV-2 vaccine, AZD1222, COVID-19 vaccine trials temporary pause: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/statement-on-astrazeneca-oxford-sars-cov-2-vaccine-azd1222-covid-19-vaccine-trials-temporary-pause.html

267 Tisková zpráva FDA, 23. 8. 2020: FDA Issues Emergency Use Authorization for Convalescent Plasma as Potential Promising COVID–19 Treatment, Another Achievement in Administration’s Fight Against Pandemic: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-issues-emergency-use-authorization-convalescent-plasma-potential-promising-covid-19-treatment

268 WHO Corticosteroids for COVID-19 living guidance: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1

269 Tisková zpráva EMA 2. 9. 2020: EMA receives application for marketing authorisation of Dexamethasone Taw for COVID-19: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-receives-application-marketing-authorisation-dexamethasone-taw-covid-19

270 Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2020 Aug 21]. JAMA. 2020;e2016349. doi:10.1001/jama.2020.16349: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2769871 

271 Tisková zpráva společnosti sanofi 1. 9. 2020: Sanofi provides update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 trial in severe and critically ill COVID-19 patients outside the U.S. https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-09-01-07-00-00

272 Tisková zpráva společnosti AstraZeneca, 12. 9. 2020: COVID-19 vaccine AZD1222 clinical trials resumed in the UK: https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2020/covid-19-vaccine-azd1222-clinical-trials-resumed-in-the-uk.html

273 Tisková zpráva EMA, 18. 9. 2020: EMA endorses use of dexamethasone in COVID-19 patients on oxygen or mechanical ventilation: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-endorses-use-dexamethasone-covid-19-patients-oxygen-mechanical-ventilation

274 Tisková zpráva Evropské komise, 9. 9. 2020: Coronavirus: Commission completes vaccines portfolio following talks with a sixth manufacturer: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_20_1556

275 Webové stránky Immutep, LAG-3, an immune checkpoint molecule: https://www.immutep.com/technology/lag-3-technology.html

276 Databáze klinických hodnocení SÚKL, Klinické hodnocení „Účinnost a bezpečnost léčby Eftilagimodem alfa imunitní modulací u onemocnění COVID-19 (studie EAT COVID)“: http://www.sukl.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49670

277 Tisková zpráva společnosti Fujifilm, 23. 9. 2020: Anti-influenza drug Avigan® Tablet Meets Primary Endpoint in Phase III Clinical Trial in Japan for COVID-19 patients: https://www.fujifilm.com/jp/en/news/hq/5451

278 Tisková zpráva společnosti Johnson and Johnson, 23. 9. 2020: Johnson & Johnson Initiates Pivotal Global Phase 3 Clinical Trial of Janssen’s COVID-19 Vaccine Candidate https://www.jnj.com/johnson-johnson-initiates-pivotal-global-phase-3-clinical-trial-of-janssens-covid-19-vaccine-candidate

279 Tisková zpráva EMA 1. 10. 2020: EMA starts first rolling review of a COVID-19 vaccine in the EU: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-first-rolling-review-covid-19-vaccine-eu

280 Tisková zpráva EMA 6. 10. 2020: EMA starts second rolling review of a COVID-19 vaccine: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-second-rolling-review-covid-19-vaccine

281 Stanovisko Výboru CHMP EMA doporučující registraci akalabrutinibu v indikaci léčby chronické lymfatické leukémie (CLL): https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/calquence#opinion-section

282 Roschewski M et al. Inhibition of Bruton tyrosine kinase in patients with severe COVID-19. Sci Immunol. 2020 Jun 5;5(48):eabd0110. doi: 10.1126/sciimmunol.abd0110. Epub 2020 Jun 5. PMID: 32503877; PMCID: PMC7274761. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7274761/

283 Tisková zpráva společnosti AstraZeneca, 14. 4. 2020: AstraZeneca initiates CALAVI clinical trial with Calquence against COVID-19: https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2020/astrazeneca-initiates-calavi-clinical-trial-with-calquence-against-covid-19.html

284 Treon SP, Castillo JJ, Skarbnik AP, et al. The BTK inhibitor ibrutinib may protect against pulmonary injury in COVID-19-infected patients. Blood. 2020;135(21):1912-1915. doi:10.1182/blood.2020006288: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7243149/

285 Shannon A et al. Rapid incorporation of Favipiravir by the fast and permissive viral RNA polymerase complex results in SARS-CoV-2 lethal mutagenesis. Nat Commun. 2020 Sep 17;11(1):4682. doi: 10.1038/s41467-020-18463-z. PMID: 32943628; PMCID: PMC7499305. https://www.nature.com/articles/s41467-020-18463-z

286 Brunetti L et al. Colchicine to Weather the Cytokine Storm in Hospitalized Patients with COVID-19. J Clin Med. 2020 Sep 14;9(9):E2961. doi: 10.3390/jcm9092961. PMID: 32937800. https://www.mdpi.com/2077-0383/9/9/2961

287 Ribeiro SA, Lopes C, Amaral R, Amaral A. The therapeutic potential of colchicine in the complications of COVID19. Could the immunometabolic properties of an old and cheap drug help? Metabol Open. 2020 Jul 21;7:100045. doi: 10.1016/j.metop.2020.100045. PMID: 32808940; PMCID: PMC7373059. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589936820300256

288 Gozzetti, A., Capochiani, E. & Bocchia, M. The Janus kinase 1/2 inhibitor ruxolitinib in COVID-19. Leukemia 34, 2815–2816 (2020). https://www.nature.com/articles/s41375-020-01038-8

289 Tisková zpráva spol. Lilly, 14. 9. 2020: Baricitinib in Combination with Remdesivir Reduces Time to Recovery in Hospitalized Patients with COVID-19 in NIAID-Sponsored ACTT-2 Trial. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/baricitinib-combination-remdesivir-reduces-time-recovery


Aktualizováno: 8. 10. 2020


Kontakty pro média: Mgr. Barbora Peterová, tisková mluvčí,
tel. 723 707 619, barbora.peterova@sukl_cz(tiskove@sukl_cz)