Přehled hodnocených léčiv na nemoc COVID-19

Státní ústav pro kontrolu léčiv průběžně informuje o aktuálním stavu výzkumu léčivých látek nebo léčivých přípravků, které nyní procházejí hodnocením účinnosti a bezpečnosti na léčbu nemoci COVID-19.  

V popředí zájmu jsou nyní zejména čtyři možnosti léčby, které rovněž zaštiťuje Světová zdravotnická organizace (WHO) jako globální klinické hodnocení sjednocené pod zkratku SOLIDARITY. Jedná se o remdesivir, chlorochin nebo hydroxychlorochin, lopinavir/ritonavir a lopinavir/ritonavir v kombinaci s interferonem beta. Stejné léčivé látky jsou hodnoceny v dalším globálním klinickém hodnocení s označením DISCOVERY. Ve Velké Británii se rozeběhlo rozsáhlé klinické hodnocení s označením RECOVERY, v němž jsou sledovány lopinavir/ritonavir, dexamethason a hydroxychlorochin. Kromě léčiv působících přímo proti viru (antivirotika) a protizánětlivých léčiv přibývá klinických hodnocení na léčbu trombotických komplikací (vzniku krevních sraženin), které jsou spojovány s onemocněním COVID-19 (194).

V čínském doporučení na léčbu nemoci COVID-19 jsou uvedeny interferon alfa (IFN-α; k inhalačnímu podání), lopinavir/ritonavir, ribavirin, chlorochin a umifenovir (3 a 4).

Upozorňujeme, že ve všech níže uvedených případech se jedná pouze o experimentální léčbu. Žádné z léčiv není zatím oficiálně schváleno (registrováno) k léčbě nemoci COVID-19. Uvažované přípravky, pokud jsou registrovány, jsou obvykle určeny k léčbě jiných onemocnění, a proto jakékoliv použití v neindikovaných situacích musí být velmi pečlivě zvažováno. I v těchto případech platí, že přínosy léčby by měly převládat nad jejími riziky. Z toho důvodu nelze předpokládat, že by se dané přípravky distribuovaly ihned ve větším množství široké populaci k léčbě nemoci COVID-19. Rovněž bychom rádi varovali před nákupem neschválených léčiv prostřednictvím internetu. Varování před takovými nákupy zveřejnila i EMA (5).

Obchodní (tj. komerční) názvy léčivých přípravků záměrně neuvádíme.

Ve výčtu níže nejsou uvedeny veškeré léčivé přípravky, u kterých probíhá klinické hodnocení k léčbě nemoci COVID-19 (aktuálně se v celkovém přehledu - viz 1 - nachází přibližně 545 klinických hodnocení), ale pouze ty léčivé přípravky, které se jeví jako nejperspektivnější. Státní ústav pro kontrolu léčiv průběžně monitoruje odbornou literaturu i internetové zdroje a je napojen na pracovní skupiny a výbory Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA), v rámci nichž se aktuality v oblasti léčby nemoci COVID-19 rovněž pravidelně řeší.

ANTIMALARIKA

Chlorochin (CQ) a hydroxychlorochin (HCQ) jsou dvě různé léčivé látky, které bývají často nesprávně zaměňovány. Ačkoliv se jedná o příbuzné látky (HCQ je méně toxickým derivátem CQ), nejsou identické a mohou se lišit jak účinností, tak zejména spektrem nežádoucích účinků. Obě látky mají antiprotozoální a imunomodulační účinky. Byly původně určeny k léčbě malárie, nicméně používají se také v oblasti revmatologie k léčbě revmatoidní artritidy nebo k léčbě systémového lupusu. Jejich možný účinek při léčbě nemoci COVID-19 vyplývá z antivirové aktivity zjištěné in vitro, zatímco imunomodulační účinek může v kontextu této léčby potenciálně vést také k nežádoucím účinkům (128). In vitro studie zatím nepřinesly jasné vysvětlení mechanismu účinku proti nemoci COVID-19. Studie týkající se antivirové aktivity CQ proti viru SARS ukazuje, že CQ zřejmě působí v začátcích infekce a nejde o přímý vliv na replikaci viru (129), na kterou má vliv řada v současnosti používaných antivirotik. Po nástupu epidemie COVID-19 byla popsána aktivita CQ proti tomuto viru (130), mechanismus účinku se předpokládá být shodný s účinkem na SARS. Byla popsána také aktivita HCQ, vyšší než u CQ (9). Někteří autoři uvádějí jako možný mechanismus antivirového působení HCQ a CQ jejich schopnost zamezit vstupu viru do buněk (další mechanismus účinku známých antivirotik). Tento mechanismus však stále není objasněn (128).

Chlorochin (CQ)
První výsledky získané v Číně ukázaly schopnost CQ snížit závažnost pneumonie (zápalu plic), zkrátit trvání příznaků nemoci COVID-19 a dobu přítomnosti viru v organismu s přijatelnou bezpečností (6). Na základě této studie je CQ uveden v čínském doporučení k léčbě nemoci COVID-19 (3 a 4). Obě látky, CQ i HCQ, si jsou mechanismem účinku proti virům podobné (7). CQ však oproti HCQ není v některých zemích dostupný. To se týká také České republiky, kde CQ není součástí žádného registrovaného léčivého přípravku. CQ má horší bezpečnostní profil než HCQ a jeho použití je spojeno s více nežádoucími účinky, než je tomu u HCQ. Proto je preferováno použití HCQ namísto CQ (8). Randomizovaná studie provedená na pacientech v Brazílii musela být předčasně ukončena, protože ve skupině s vyšším dávkováním CQ došlo u více jak 25 % pacientů k významnému prodloužení QT intervalu (riziko z hlediska vzniku fatálních srdečních arytmií) a ke zvýšení mortality (131). Všem pacientům ve studii byl navíc podáván ceftriaxon a azithromycin. Panel odborníků NIH nedoporučuje používat vysoké dávky chlorochinu (600 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) k léčbě nemoci COVID-19, protože vysoká dávka představuje vyšší riziko toxicity než dávka nižší (142). 

Hydroxychlorochin (HCQ)
Z důvodu vyšší protivirové aktivity in vitro (9), nižší toxicity a lepší dostupnosti je použití HCQ preferováno před použitím CQ. Je však třeba upozornit, že i přes lepší bezpečnostní profil  oproti CQ hrozí riziko z předávkování a vzniku lékových interakcí.
Z výsledků nedávné studie u 36 hospitalizovanch pacientů, z nichž 26 byl podán HCQ (u 6 pacientů souběžně s azithromycinem), viz 10, vyplynulo, že i přes malý počet pacientů ve studii byla léčba HCQ spojena s významným snížením/vymizením virové nálože u pacientů s nemocí COVID-19 a účinek HCQ byl posílen azithromycinem. Vzhledem k malému množství pacientů zařazených do studie je však nezbytné provést další klinické studie, aby mohl být účinek HCQ definitivně potvrzen. Tato studie je rovněž kritizována pro zásadní metodologické nedostatky (97). Malá randomizovaná studie provedená v Číně uvádí rychlejší ústup symptomů ve skupině pacientů léčených HCQ. Tato studie má však také podstatné nedostatky. Velká skupina pacientů byla ze studie vyloučena bez jasných důvodů (132). V jiné studii (31) na 30 pacientech naopak nebyl prokázán vliv HCQ na snížení/vymizení virové nálože. Někteří autoři diskutují o možném riziku paradoxních reakcí vedoucích ke zhoršení primární virové infekce po podání CQ či HCQ (70, 71). Předběžná data z prozatím nerecenzované publikace uvádějí výsledky observační studie (tzn. studie na základě pozorování a sběru dat, bez kontroly placebem nebo randomizace – náhodného přiřazení k dané léčbě) u amerických veteránů hospitalizovaných s nemocí COVID-19, které rovněž nenaznačují prospěch z léčby HCQ (57). Data z další prozatím nerecenzované publikace uvádějí výsledky retrospektivní analýzy u 181 pacientů. Autoři porovnali skupinu pacientů léčených HCQ se skupinou neléčených pacientů (přičemž skupiny byly v dalších faktorech srovnatelné). Účinnost HCQ se neprokázala (133). Nerecenzované výsledky z prozatím největší randomizované klinické studie neprokázaly účinnost HCQ v hlavním sledovaném parametru, tj průkazu negativity testu na přítomnost viru, avšak dodatečná analýza výsledků naznačuje lepší výsledky ve skupině HCQ, co se týká ústupu symptomů (134).
Ke 13. 5. 2020 provedená nerecenzovaná metaanalýza publikovaných studií (148) zahrnula celkem 11 studií, včetně většiny výše uvedených. Dohromady šlo o 2 354 pacientů léčených HCQ samostatně, nebo v kombinaci a 1952 kontrol. Autoři uvádějí, že celková mortalita nebyla signifikantně odlišná u pacientů s a bez léčby HCQ. Zhoršení klinického stavu a symptomů se mezi těmito skupinami nelišilo. Vymizení viru (tzv. clearance) se taktéž signifikantně nelišilo. Četnost nežádoucích účinků byla signifikantně vyšší ve skupině s HCQ. S časem takových metaanalýz přibývá, většina z nich je se závěry v neprospěch HCQ. Tyto články jsou však většinou nerecenzované a zdůrazňují nízkou kvalitu zahrnutých studií.
HCQ je imunomodulační látka, která se nepovažuje za imunosupresivum a nebyla spojována se zvýšeným rizikem infekce (135136). Nicméně některé in vitro studie ukazují, že HCQ ovlivňuje imunitní odpověď na virovou infekci na úrovni produkce cytokinů a potlačením prezentace antigenů (137). Počet pacientů, kterým byl HCQ a CQ podán, od počátku epidemie narůstá, avšak stále chybí data dostatečné kvality pro určení výsledků léčby, ale i optimálního dávkování. Kromě toho, že HCQ a CQ jsou součástí v úvodu zmíněných globálních klinických studií SOLIDARITY, DISCOVERY a RECOVERY, je nyní v registru klinických studií probíhajících v EU uvedeno okolo sedmdesáti dalších klinických studií s těmito látkami. U některých studií je však aktuálně pozastaven nábor (viz níže). Státní ústav pro kontrolu léčiv schválil tři klinické studie s HCQ, které budou probíhat na území ČR (44, 45, 167). 
V médiích a odborné literatuře bylo rovněž diskutováno možné profylaktické (preventivní) podání HCQ (63), nicméně k takovému podání vůbec nejsou relevantní klinická data (64). Profylaktické podávání HCQ je realizováno plošně v Indii (65) u zdravotníků léčících pacienty s nemocí COVID-19, nicméně předpoklad, že by preventivní podávání HCQ mělo účinkovat vychází pouze z in vitro studie. Podle výsledků randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie nebyl HCQ lepší než placebo při profylaktickém podání do 4 dní po expozici koronaviru (180).


Azithromycin je antibiotikum ze skupiny tzv. makrolidů používané k léčbě infekčních onemocnění způsobených bakteriemi, nicméně některé studie ukazují jeho možný antivirový účinek v dýchacích cestách (11, 12 a 13). Tento antivirový účinek konkrétně proti SARS-CoV-2 prozatím nebyl prokázán. Skutečný klinický efekt azithromycinu jako přídatné léčby k HCQ musí také potvrdit další klinické studie. Není prokázáno, že by samotný azithromycin měl klinický efekt na nemoc COVID-19.
Jak HCQ, tak azithromycin prodlužují QT interval. Jejich společné použití je tedy opět velmi rizikové z hlediska možného vzniku fatálních srdečních arytmií. Taková léčba musí probíhat za současného sledování EKG pacientů. Podávání samotného HCQ je kromě rizika srdečních komplikací spojeno i s rizikem hypoglykemie (poklesem hladiny cukru - glukózy - v krvi). Byly také hlášeny případy hypoglykémie včetně ztráty vědomí, která může být u pacientů, kteří berou léky na cukrovku (antidiabetika) nebo i pro ty bez antidiabetik život ohrožující. Dlouhodobé podávání a překročení doporučené denní dávky rovněž zvyšuje riziko retinopatie (poškození sítnice a tím i poškození zraku). 
Podávání HCQ, ať už v kombinaci s azithromycinem nebo bez něj, není tedy určeno k samoléčbě a už vůbec ne k preventivnímu (profylaktickému) podávání. CQ a HCQ patří mezi tzv. léčiva s úzkým terapeutickým rozmezím. To znamená, že rozdíl mezi terapeutickou a toxickou dávkou je malý a v případě předávkování nebo nesprávného použití jsou tato léčiva vysoce toxická, včetně významného rizika toxicity (popsané jsou i případy úmrtí) při (nechtěném) předávkování či náhodné expozici u dětí (72).
Na základě zvýšeného počtu hlášených závažných nežádoucích účinků, včetně několika fatálních případů, a také na základě publikovaných výsledků studií (73,74), EMA vydala dne 1. 4. 2020 dokument shrnující bezpečnostní profil CQ a HCQ a dne 23. 4. 2020 připomenutí, že antimalarika mají být zásadně předepisována a podávána pod lékařským dohledem a pouze v indikovaných případech (75, 33). Dne 29. 5. 2020 EMA opět vydala dokument pro zdravotnické pracovníky týkající se rizik při podání těchto látek, v němž upozorňuje, že několik observačních studií ukazuje na zvýšené riziko vzniku arytmie a srdečního selhání a opakovaně vybízí k opatrnosti při podání, a to pouze pod lékařským dohledem, dokud nebudou vyhodnocena další data (181).
Ve Francii byl nárůst v počtu hlášení závažných nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním CQ a HCQ předmětem dalšího šetření (32). Z analýzy dostupných dat vyplynulo, že většina závažných hlášení se týkala kardiovaskulárních nežádoucích účinků (několik desítek hlášených případů), včetně případů náhlého úmrtí (jednotky případů) (76).
V návaznosti na výše uvedené SÚKL ve spolupráci s držitelem rozhodnutí o registraci publikoval informační dopis pro zdravotnické pracovníky k zajištění minimalizace rizik při podávaní hydroxychlorochinu.
V souvislosti s pozorovaným navýšením počtu hlášení akutních psychóz a sebevražedných pokusů (včetně případů dokonaných sebevražd) ve Španělsku, upozorňuje tamní národní autorita (AEMPS) na již známé riziko neuropsychiatrických nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním HCQ. Případy byly hlášeny i u pacientů bez předchozích psychiatrických obtíží, a to při podání počáteční dávky 800 mg HCQ, s následnou dávkou 400 mg HCQ. S ohledem na tato významná rizika mají lékaři upozornit pacienty, případně jejich rodinné příslušníky, aby v případě rozvoje nenadálých psychiatrických příznaků bezodkladně kontaktovali lékaře (143).
V ČR bylo schváleno klinické hodnocení azithromycinu přidaného k hydroxychlorochinu při léčbě pacientů přidaných do intenzivní péče s infekcí COVID-19 (45).
Dne 22. 5. 2020 byla publikována analýza informací z mezinárodního registru (celkem zahrnovala 96 032 pacientů). Analýza se zabývala srovnáním rizika úmrtí během hospitalizace a rizika vzniku srdeční arytmie během hospitalizace u skupiny pacientů léčených CQ, HCQ nebo kombinací s azithromycinem (nebo jiným makrolidovým antibiotikem) ve srovnání s kontrolní skupinou. Skupiny pacientů léčených CQ nebo HCQ měly vyšší riziko úmrtí nebo vzniku arytmie oproti kontrolní skupině. Přidáním makrolidu došlo ke zvýšení rizika (167).
WHO pozastavila na základě této publikace dne 26. 5. 2020 nábor pacientů do ramene s hydroxychlorochinem ve studii SOLIDARITY (165). Některé země EU rovněž přistoupily k pozastavení některých klinických hodnocení s HCQ, naopak některé v náboru pacientů pokračují (například studie RECOVERY ve Velké Británii (166).
Situace ke studiím v ČR je uvedena v tiskové zprávě SÚKL. Tři v ČR schválená klinická hodnocení sledující vliv hydroxychlorochinu na průběh nemoci COVID-19 pokračují, u dvou z nich je však omezen nábor nových pacientů.
Dne 28. 5. 2020 poslala skupina klinických expertů otevřený dopis autorům a editorovi časopisu Lancet (177), ve kterém upozorňuje na nedostatky v datech použitých ve studii a jejich zpracování. Časopis Lancet dne 4. 6. 2020 informoval o stažení odborného článku, a to z důvodu, že tři z jeho autorů nebyli schopni provést nezávislý audit dat a že tak nemohou ručit za pravdivost dat, která byla základem tohoto článku (178).
Dne 3. 6. 2020 ředitel WHO po kontrole potenciálních bezpečnostních rizik potvrdil pokračování všech ramen klinického hodnocení SOLIDARITY, včetně ramene s HCQ (179).

JINÁ ANTIPARAZITIKA

Nitazoxanid
Nitazoxanid je proléčivem tizoxanidu, širokospektrého antiinfekčního léčiva, které působí proti řadě extracelulárních a intracelulárních protozoa, helmintů, anaerobních a mikroaerofilních bakterií. Recentní in vitro studie naznačují, že nitazoxanid má také širokospektré antivirové účinky. Nitazoxanid vykazoval inhibici SARS-CoV-2 in vitro. In vivo na myším modelu nitazoxanid výrazně snižoval plasmatické hladiny interleukinu 6 (IL-6) (185). Ačkoliv in vitro studie naznačují, že by nitazoxanid mohl hrát roli v léčbě onemocnění COVID-19, klinické důkazy o jeho účinnosti zatím nejsou k dispozici. Za tímto účelem v současné době probíhá klinické hodnocení s nitazoxanidem jako monoterapie a v kombinaci s hydroxychlorochinem. Dále je plánováno několik klinických studií s nitazoxanidem jako monoterapie, v kombinaci s dalšími potenciálními léčivy na COVID-19, jako je chlorochin, hydroxychlorochin, azitromycin či ivermektin a jako kombinovaná terapie nitazoxanid+ivermektin+ribavirin či nitazoxanid+ivermektin+azitromycin (186). Nitazoxanid je v USA schválen k léčbě průjmu způsobeného prvoky Giardia lamblia nebo Cryptosporidium parvum (187).


ANTIVIROTIKA

Jako nadějná léčba nemoci COVID-19 jsou zmiňována zejména antivirotika. V řadě případů je jejich možný účinek odvozován pouze z molekulárního modelování (tzv. molecular docking) a nebyl ověřen v klinické praxi (14). Tato antivirotika (indinavir, saquinavir, nelfinavir, tipranavir, amprenavir, fosamprenavir, galidesivir) proto nejsou do přehledu zahrnuta, nicméně SÚKL sleduje aktuální vývoj i v této oblasti.

Remdesivir
Jedná se o antivirotikum, které bylo původně vyvinuto k léčbě onemocnění způsobených viry Ebola a Marburg. V USA, Asii a v některých zemích EU nyní probíhá klinické hodnocení na ověření účinnosti remdesiviru k léčbě nemoci COVID-19. Vybraným pacientům, kteří mají potvrzenou infekci novým typem koronaviru, jsou hospitalizováni a jejich zdravotní stav vyžaduje umělou plicní ventilaci, je tato léčba zpřístupněna i v ČR, a to na základě výjimky Ministerstva zdravotnictví ČR (15), k níž dal SÚKL souhlasné stanovisko (16).
Jak již bylo publikováno na stránkách SÚKL, Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) vydala doporučení pro tzv. compassionate use program (program pro soucitné použití) remdesiviru (46). Toto doporučení obsahuje kromě informací o cílové skupině pacientů a způsobu podávání remdesiviru také základní informace týkající se jeho bezpečnosti. Na jeho základě bylo v ČR schváleno použití remdesiviru, a to díky další výjimce Ministerstva zdravotnictví ze dne 24. 4. 2020 (89), ke které dal SÚKL souhlasné stanovisko. Stanovisko EMA bylo nyní rozšířeno také na pacienty, kteří nejsou závislí na umělé plicní ventilaci, a uvádí také možné zkrácení léčby remdesivirem na 5 dnů. Více zde: http://www.sukl.cz/sukl/evropska-agentura-pro-lecive-pripravky-doporucila-rozsirit.
EMA zdůrazňuje, že vzhledem ke stále probíhajícím klinickým studiím nelze v tuto chvíli účinnost remdesiviru k léčbě onemocnění COVID-19 považovat za prokázanou. Účinnost remdesiviru není potvrzena klinickou studií, nicméně jsou k momentálně k dispozici data z tzv. compassionate use programu. Z těchto dat však nelze dělat závěry o účinnosti remdesiviru vzhledem k jejímu malému rozsahu a neuniformitě léčby (51). Rovněž bezpečnostní profil remdesiviru není dosud úplný. Nicméně EMA informuje o již identifikovaném riziku hepatotoxicity (tj. léky vyvolané poškození jater) v souvislosti s podáváním remdesiviru.  V klinických studiích bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnot jaterních enzymů (ALT, AST). Remdesivir tudíž dle doporučení EMA nemá být podáván společně s dalšími léčivy se známým rizikem hepatotoxicity a hodnoty jaterních enzymů se mají u léčených pacientů pravidelně monitorovat (47, 48).
Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) EMA zahájil 30. 4. 2020 průběžné hodnocení (tzv. rolling review) dat k remdesiviru (106). "Rolling review" je jedním z regulačních nástrojů, které má EMA k dispozici k urychlení hodnocení slibného léčivého přípravku před jeho registrací během mimořádné situace, jakou je i právě probíhající pandemie nemoci COVID-19. Tento postup znamená, že farmaceutické společnosti předkládají data EMA k vyhodnocení, jakmile jsou k dispozici, namísto předložení dat najednou, jak je obvyklé u běžné žádosti o registraci. V minulosti bylo tzv. rolling review použito v roce 2014 při hodnocení vakcíny proti Ebole a v roce 2009 při pandemii chřipky k urychlení vývoje vakcíny proti chřipce.
Dne 1. 5. 2020 schválila FDA použití remdesiviru v rámci "povolení k nouzovému použití" (EUA, Emergency Use Authorization; 107). EUA je procedura v USA, která umožňuje v případě mimořádné události typu chemické, biologické, radiační nebo nukleární hrozby umožnit dostupnost a použití prostředků potřebných během těchto mimořádných událostí (108).

Výsledky studií, které jsou již k dispozici:

Studie NCT04280705
(91)
Předběžné výsledky z této studie ukazují, že pacienti, kteří dostávali remdesivir, měli o 31 % kratší čas do zotavení než pacienti, kteří dostávali placebo (p <0,001). Konkrétně byl medián doby do zotavení 11 dní u pacientů léčených remdesivirem ve srovnání s 15 dny u pacientů, kteří dostávali placebo. Úmrtnost ve skupině s remdesivirem byla nižší, nikoliv však statisticky významně (8 % versus 11,6 %) (92).

Studie NCT04292899
(93)
Studie prokázala, že pacienti, kteří dostávali desetidenní léčebný cyklus remdesiviru, dosáhli podobného zlepšení klinického stavu ve srovnání s těmi, kteří absolvovali pětidenní léčebný cyklus. Další nález z této studie: Ve výzkumné analýze měli pacienti, kteří dostávali remdesivir do 10 dnů od nástupu příznaků, lepší výsledky ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni po více než 10 dnech příznaků (94).

Studie NCT04257656
(95)
158 dospělých pacientů (hospitalizovaných s těžkým stavem onemocnění COVID-19) dostalo remdesivir a 79 placebo. V této studii nebyl remdesivir spojen se statisticky významnými klinickými přínosy (nebyl statisticky významně kratší čas k dosažení klinického zlepšení).  Ačkoli to není statisticky významné, pacienti užívající remdesivir měli kratší čas k dosažení klinického zlepšení než pacienti, kteří dostávali placebo (u pacientů, kterým byl remdesivir podán do 10 dnů od projevení příznaků nemoci COVID-19). Toto zkrácení doby do klinického zlepšení však vyžaduje potvrzení ve větších studiích. Tato studie byla předčasně ukončena pro nedostatečný nábor pacientů (96).

Lopinavir/ritonavir
Jedná se o kombinaci 2 léčivých látek s protivirovým působením, která je v EU centralizovaně registrována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky k léčbě infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1). O této léčbě je uvažováno vzhledem k tomu, že bezpečnost těchto látek je doložena z používání u pacientů s HIV a předpoklad účinnosti vychází z in vitro (tj. laboratorních) studií a molekulárního modelování. Nicméně v nedávné studii (17) u 199 pacientů hospitalizovaných s nemocí COVID-19, kdy byla kombinace lopinavir/ritonavir podána 99 z nich, se ukazuje, že nebyl pozorován dostatečný přínos léčby ve srovnání s pacienty, kteří nebyli touto kombinací léčeni. V další studii, ve které byla kombinace lopinavir/ritonavir podávána 34 pacientům s mírným nebo středně těžkým průběhem nemoci COVID-19, také nebyl pozorován dostatečný přínos této léčby ve srovnání s pacienty, kteří nebyli touto kombinací léčeni (125, 126). V současné době probíhá řada dalších studií, které by měly potvrdit, nebo definitivně vyvrátit, zda bude tato kombinace v léčbě nemoci COVID-19 účinná (127).

Ribavirin
Jedná se o antivirotikum, které je v ČR registrováno a indikováno v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C. K léčbě nemoci COVID-19 se většinou zkouší v kombinaci s jinými léčivy (např. se sofosbuvirem nebo interferonem nebo s kombinací lopinavir/ritonavir). V jedné studii v USA (151) se zkouší ve formě roztoku k inhalaci. Například dle korejských pokynů k léčbě nemoci COVID-19 (18) se nedoporučuje použití ribavirinu a interferonu jako léku první volby kvůli riziku nežádoucích vedlejších účinků. Použití těchto léků však může být zváženo, pokud je léčba lopinavirem, ritonavirem, CQ nebo HCQ neúčinná. Účinnost ribavirinu k léčbě nemoci COVID-19 musí být potvrzena v dalších klinických studiích (98).

Favipiravir
Léčivý přípravek s léčivou látkou favipiravir je registrován v Japonsku k léčbě chřipky. V ČR ani EU registrován není. V licenci je rovněž vyráběn jako generikum v Číně pro potřeby tamních klinických hodnocení. Jedno z nich již bylo ukončeno (19). V tomto klinickém hodnocení byl podán favipiravir 120 pacientům s nemocí COVID-19 a přispěl k jejich rychlejšímu uzdravení. Nejedná se však o definitivní potvrzení účinnosti tohoto přípravku. Favipiravir dle studie účinkuje spíše v počáteční fázi onemocnění. V uvedené studii byla léčba favipiravirem srovnávána s umifenovirem (viz níže).
Další v Číně provedená klinická studie porovnávala účinnost a bezpečnost favipiraviru a kombinace lopinavir/ritonavir. V této studii byl podáván favipiravir 35 pacientům v kombinaci s inhalací interferonu-α a lopinavir/ritonavir 45 pacientům v kombinaci s inhalací interferonu-α. Výsledky této studie vypovídají ve prospěch favipiraviru ve srovnání s kombinací lopinavir/ritonavir, avšak závěry této studie nemohou být brány jako zcela průkazné z důvodu metodologických omezení a malého počtu pacientů (34).
V ČR je umožněno používání favipiraviru na základě zvláštního povolení Ministerstva zdravotnictví (99), ke kterému připravil SÚKL stanovisko.
V jedné čínské studii (140) při dávkování favipiraviru: 2 200 mg jako nasycovací dávka, následovaná 600 mg každých 8 hodin po dobu 14 dnů, nebyl prokázán efekt proti SARS-CoV-2 zřejmě proto, že nebylo dosaženo potřebné koncentrace léčiva v krvi. Ukazuje se spíše vhodné dávkování na vyšší hranici dávkovacího spektra (např. nasycovací dávka 1. den 2 400 mg až 3 000 mg dvakrát denně následovaných udržovací dávkou od 2. dne 1 200 mg – 1 800 mg dvakrát denně). Toto je zmíněno i v belgické guideline z 26. 5. 2020 (141).

Umifenovir
Jedná se o antivirotikum používané k léčbě chřipky v Rusku a v Číně. Ve výše uvedené studii dopadl ve srovnání s favipiravirem hůře. V jiné studii, na malém počtu 16 pacientů, se naopak ukázalo, že umifenovir doplněný kombinací lopinavir/ritonavir vykazoval lepší efekt než samotná kombinace lopinavir/ritonavir (20). Studie provedená v Číně sledovala vliv antivirotika umifenoviru a oseltamiviru na poexpoziční profylaxi u členů rodiny a zdravotnického personálu, kteří byli ve styku s pacienty infikovanými novým koronavirem SARS-CoV-2. Výsledky studie prokazují efektivitu umifenoviru v poexpoziční profylaxi. Metodologické limitace této studie však vyžadují další potvrzení těchto výsledků (35). Umifenovir by zřejmě mohl lépe účinkovat v kombinaci s jinými antivirotiky. K definitivnímu potvrzení tohoto předpokladu je však třeba vyčkat výsledků dalších klinických studií.

Atazanavir
Jedná se o antivirotikum, které je v EU centralizovaně registrované v indikaci léčby dospělých infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky. Jako možný kandidát k léčbě nemoci COVID-19 byl vybrán na základě molekulárního modelování. Ve Švýcarsku (21)  je uváděn jako lék druhé volby pro léčbu těžké formy nemoci COVID-19, a to v kombinaci s ritonavirem.

Darunavir
Je registrován v EU centralizovanou procedurou a určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Neoficiální a nepodložené zprávy uvádějí možný účinek kombinace antivirotik s darunavirem, případně kombinace darunaviru a cobicistatu k léčbě nemoci COVID-19. Sám držitel rozhodnutí o registraci tohoto přípravku ale uvedl, že nemá žádné důkazy, že by darunavir vykazoval jakýkoli účinek proti viru SARS-CoV-2 (22).

Cobicistat
Jedná se o antivirotikum, které je v kombinaci s darunavirem registrováno v EU centralizovanou procedurou a je určeno v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Jako monokomponentní léčivý přípravek je také centralizovaně registrován a indikován k optimalizaci farmakokinetiky atazanaviru nebo darunaviru v rámci kombinované antiretrovirové terapie u dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1). Podobně jako u darunaviru dosud nebyl prokázán jeho účinek na léčbu nemoci COVID-19.

Baloxavir
Jedná se o antivirotikum, které je registrováno v USA k léčbě chřipky. Žádost o centralizovanou registraci, rovněž v indikaci chřipky, byla v prosinci 2019 předložena EMA. Klinické hodnocení v kombinaci s favipiravirem a lopinavirem/ritonavirem však neprokázalo klinický efekt při přidání baloxaviru nebo favipiraviru ke standardní léčbě (140). 

Kamostat mesylát (CM)
Kamostat mesylát (CM) je inhibitor enzymu TMPRSS2. TMPRSS2 je tzv. serinová proteáza, enzym, který je zodpovědný za aktivaci tzv. spike-proteinu na povrchu viru SARS-CoV-2. „Spike-protein“ potom zprostředkovává vstup viru do lidských buněk. Inhibice (utlumení) TMPRSS2 by tak mohla snížit vstup viru do lidských buněk. CM in vitro blokoval šíření viru MERS-CoV u myšího modelu s MERS (109). Díky podobnosti virů MERS-CoV a SARS-CoV-2 se předpokládá podobný mechanismus účinku (110). S CM je plánováno 5 klinických hodnocení v různých zemích (USA, Izrael, Dánsko; 111).CM je v Japonsku schválen (112) pro léčbu pankreatitidy (zánět slinivky), kde působí rovněž mechanismem inhibice enzymů, tentokráte ale trávících enzymů (např. trypsinu).

Nafamostat mesylát
Nafamostat mesylát je - stejně jako výše uvedený kamostat mesylát - inhibitorem serinové proteázy TMPRSS2. TMPRSS2 je enzym, který je zodpovědný za aktivaci tzv. spike-proteinu na povrchu viru SARS-CoV-2. Spike-protein potom zprostředkovává vstup viru do lidských buněk. Inhibice (utlumení) TMPRSS2 by tak mohla snížit vstup viru do lidských buněk. Nafamostat mesylát v in vitro testech inhiboval vstup viru SARS-CoV-2 do hostitelských buněk s přibližně 15krát vyšší účinností, než kamostat mesylát (182). V současné době je v plánu jedna klinická studie (RACONA Study) s cílem ověřit účinnost intravenózního nafamostat mesylátu v léčbě pacientů s nemocí COVID-19 (183). Vedle inhibice enzymu TMPRSS2 inhibuje nafamostat mesylát také další enzymatické systémy. Tato látka je v Japonsku schválena jako antikoagulační terapie u pacientů podstupujících kontinuální renální substituční terapii v důsledku akutního poškození ledvin (184).


EIDD-2801 a EIDD-1931
Molekula EIDD-1931 (β-D-N4-hydroxycytidin nebo NHC) je aktivní formou širokospektrého antivirotického proléčiva EIDD-2801. Jedná se o tzv. ribonukleosidový analog. Mechanismus účinku EIDD-1931, který je podobný mechanismu účinku remdesiviru, byl identifikován v případě viru venezuelské koňské encefalitidy ve schopnosti napodobovat ribonuklesidy (složky molekuly RNA), což vede k omezení replikace (množení) viru.
Při in vitro testování této látky na lidských buňkách výstelky dýchacích cest byla zjištěna inhibice (potlačení) virové replikace v těchto tkáních infikovaných viry MERS-CoV, SARS-CoV a SARS-CoV-2. Navíc bylo prokázáno, že je tato látka účinná v případě dalších podobných virů u zvířat (netopýří-CoV: SHC014, HKU3, and HKU5) a remdesivir-resistentních virů, kde dvě identifikované mutace rezistence proti remdesirivu způsobily zvýšenou sensitivitu k inhibici touto látkou. Molekula EIDD-2801 byla poté testována rovněž u myší. Profylaktická terapie EIDD-2801 při podání ústy 12 hodin po infekci MERS-CoV vedla k nižšímu poklesu váhy, plicního krvácení a nižší virové replikaci. Terapie podaná mezi 24 až 48 hodinami však nevykazovala podobný efekt.
Nyní probíhají ve Velké Británii (UK) studie k testování různých dávek přípravku (při jednorázovém a opakovaném podání) a studie zkoumající vliv příjmu potravy na biologickou dostupnost. V květnu 2020 jsou naplánovány dvě studie v USA u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním COVID-19. V červnu 2020 je naplánována studie AGILE v UK, která bude zkoumat podání vícenásobné dávky pacientům s nemocí COVID-19, a v USA jsou naplánovány dvě randomizované studie u COVID-19 pacientů s rizikovými faktory (118).

Danoprevir
Léčivá látka danoprevir je inhibitor proteázy viru hepatitidy C (NS3) a je registrována v Číně k léčbě chronické hepatitidy C. Danoprevir je testován jako potenciální léčba COVID-19 v kombinaci s ritonavirem, která je případně doplněna dalším léčivem (např. interferon, ribavirin).
Aktuálně proběhla malá observační studie na 11 pacientech s potvrzeným onemocněním COVID-19, kdy byl danoprevir v kombinaci s antivirotikem ritonavirem podán samostatně, nebo v kombinaci s interferonem. U některých pacientů došlo k rychlému zlepšení klinického stavu a všichni léčení pacienti měli během 4-12 dní negativní výsledky testu na COVID-19 (147). Účinnost danopreviru k léčbě nemoci COVID-19 však musí být potvrzena v dalších klinických studiích.

KORTIKOSTEROIDY

WHO v současné době nedoporučuje rutinní používání kortikosteroidů u pacientů infikovaných virem SARS-CoV-2. Dostupné údaje naznačují, že kortikosteroidy nevykazují přínos pro přežití pacientů s nemocí COVID-19 a mohou být naopak pro takové pacienty rizikové (23). CPAM (China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care) uvádí, že použití kortikosteroidů k léčbě nemoci COVID-19 je kontroverzní, a proto by se měly používat s opatrností (24). Použití kortikosteroidů je v současné době dále sledováno v rámci klinického hodnocení. Aktuálně probíhají klinické studie s léčivými látkami dexamethason (včetně studie RECOVERY), hydrokortison, prednison (119) a methylprednisolon (120). V rámci klinického hodnocení je také sledováno inhalační podání budesonidu (121).

PROTIZÁNĚTLIVÁ LÉČIVA

Kolchicin
Kolchicin je antiuratikum (léčivo k terapii dny), používá se k léčbě autoimunitních zánětlivých onemocnění (familiární středomořská horečka a Behcetova nemoc) a k léčbě perikarditidy (zánětlivé onemocnění osrdečníku). Kolchicin inhibuje polymeraci mikrotubulů, čímž zabraňuje chemotaxi, a inhibuje NLRP3 inflamazom, a tím inhibuje produkci interleukinu IL-1β a řady dalších interleukinů (včetně IL-6). Terapeutický potenciál kolchicinu při hyperzánětlivém stavu u pacientů s nemocí COVID-19 je zatím jen teoretický, účinnost v léčbě nemoci COVID-19 nebyla doposud ověřena. Za tímto účelem probíhá v současné době ve světě několik klinických studií (122). Kolchicin má úzké terapeutické okno, je potenciálně toxický a při předávkování je extrémně toxický.

INHIBITORY PROTEINKINÁZY

Ruxolitinib
Léčivý přípravek s léčivou látkou ruxolitinib je registrován v EU centralizovanou procedurou jako cytostatikum k léčbě myelofibrózy (nádorové onemocnění kostní dřeně) a pravé polycytémie (krevní onemocnění se zvýšeným počtem červených krvinek). Ruxolitinib je selektivní inhibitor Janusovy kinázy (JAK) JAK1 a JAK2. Předpokládaný účinek ruxolitinibu při hyperzánětlivém stavu u pacientů s nemocí COVID-19 spočívá v inhibici JAK/STAT buněčné signalizační cesty, v důsledku toho dojde k zabránění zvýšeným hladinám cytokinů (včetně interferonu γ (IFN-γ)). Účinnost látky ruxolitinib v léčbě nemoci COVID-19 však nebyla zatím ověřena. Její použití je aktuálně sledováno v rámci klinických hodnocení (123). V Itálii bylo schváleno použití ruxolitinibu v rámci tzv. compassionate use programu (139).
Autoři dvou publikovaných kasuistik ze dne 22. 5. 2020 upozorňují na výskyt závažných nežádoucích účinků u pacientů hospitalizovaných s onemocněním COVID-19 léčených ruxolitinibem. Autoři popisují trombocytopenii (pokles počtu krevních destiček), anemii, rozvoj oportunní infekce a závažných kožních projevů, včetně purpury (mnohočetná krvácení do kůže či sliznic) v časové souvislosti s podáváním ruxolitinibu. Ačkoli se jedná o známé a očekáváné nežádoucí účinky, vzhledem k jejich závažnosti a rychle progredujícímu charakteru bylo v popsaných případech nutno terapii ruxolitinibem předčasně ukončit. Autoři zdůrazňují nezbytnou opatrnost při současném podávání s dalšími, zejména antiretrovirovými přípravky (171).

Baricitinib
Léčivý přípravek s léčivou látkou baricitinib je registrován v EU centralizovanou procedurou k léčbě revmatoidní artritidy. Baricitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor Janusovy kinázy (JAK) JAK1 a JAK2. Předpokládaný účinek baricitinibu při hyperzánětlivém stavu u pacientů s nemocí COVID-19 spočívá v inhibici JAK/STAT buněčné signalizační cesty, v důsledku toho dojde k zabránění zvýšeným hladinám cytokinů (včetně interferonu γ; IFN-γ). Terapeutický potenciál baricitinibu je navíc dán jeho vysokou afinitou k proteinkináze AAK1 (adaptor-associated protein kinase 1). Účinnost látky baricitinib v léčbě nemoci COVID-19 však nebyla zatím ověřena. Její použití je aktuálně sledováno v rámci klinických hodnocení (124). V USA rovněž začalo klinické hodnocení baricitinibu v kombinaci s remdesivirem (152).


Opaganib (ABC294640)
Opaganib (ABC294640) je tzv. selektivní, kompetitivní inhibitor enzymu sphingosin kinázy 2 (SK2). Jako hodnocený léčivý přípravek je v Izraeli zkoušen pro své protinádorové a protizánětlivé účinky. FDA povolilo randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení ke zhodnocení účinku u 40 pacientů s mírnou až vážnou infekcí COVID-19 (149). Z použití v rámci tzv. compassionate use programu v Izraeli byly zveřejněny klinické výstupy, kdy u jednotlivých pacientů došlo ke klinickému zlepšení, rovněž byl používán v rámci tzv. compassionate use programu v Itálii (150).

JINÉ IMUNOMODULAČNÍ LÁTKY

Pirfenidon
Jedná se o imunosupresivum (látku potlačující imunitní reakce), které je registrováno v EU centralizovanou procedurou a je určeno k léčbě mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy (IPF, což je závažné a nevratné onemocnění nejasné příčiny, které vede k postupnému jizvení plicní tkáně a způsobuje trvalé poškození plic) u dospělých pacientů. Stávající údaje nasvědčují tomu, že pirfenidon má jak antifibrotické (účinky proti jizvení), tak i protizánětlivé vlastnosti. Na základě vědeckých předpokladů, že nekontrolovaná produkce prozánětlivých faktorů při cytokinové bouři u pacientů s onemocněním COVID-19 může způsobovat syndrom akutní dechové tísně (ARDS) vedoucí k plicní fibróze, je v současné době sledována účinnost a bezpečnost pirfenidonu u pacientů se závažným onemocněním COVID-19 v klinické studii v Číně (168). Možná role pirfenidonu jako antifibrotické terapie při COVID-19 je blíže rozvedena v krátkém sdělení v časopise Lancet (169).

Nintedanib
Jedná se o léčivo řazené do skupiny imunomodulačních léčiv a cytostatik (inhibitorů proteinkináz). Přípravky obsahující nintedanib jsou v EU registrovány centralizovanými procedurami a jsou určeny k léčbě idiopatické plicní fibrózy (IPF) u dospělých pacientů, systémové sklerodermie (závažné autoimunitní onemocnění postihující cévy, kůži, někdy i trávicí trakt, ledviny či plíce; vlivem autoprotilátek dochází nejprve k fibrotické sklerotizaci malých cévek – nadprodukci kolagenu, a tím i k jejich vazivovatění, kornatění; takto může být zasažena nejen kůže, ale také vnitřní orgány) a v kombinaci s jinými léčivy k léčbě některých druhů nádorů. Nintedanib blokuje nitrobuněčné signální kaskády, u nichž se prokázalo, že se podílejí na patogenezi přestavby fibrotické tkáně u intersticiálních plicních onemocnění. Na základě vědeckých předpokladů, že nekontrolovaná produkce prozánětlivých faktorů při cytokinové bouři u pacientů s onemocněním COVID-19 může způsobovat syndrom akutní dechové tísně (ARDS) vedoucí k plicní fibróze, je v současné době účinnost a bezpečnost nintedanibu u pacientů se středně závažným až závažným onemocněním COVID-19 sledována v rámci klinického hodnocenív Číně (170).

Jak nintedanib, tak pirfenidon by mohly pomáhat v prevenci fibrotických důsledků infekce COVID-19. Skutečný efekt však musí být prokázán v kontrolovaných randomizovaných studiích.

BIOLOGICKÉ/BIOTECHNOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY


Tocilizumab
Léčivý přípravek s léčivou látkou tocilizumab je registrován v EU centralizovanou procedurou jako biologická léčba revmatoidní artritidy a v posledních letech nalezl tento lék také využití u pacientů se život ohrožujícím syndromem z uvolnění cytokinů (CRS). Existují případové studie z různých oblastí celého světa popisující použití tocilizumabu u pacientů s nemocí COVID-19. Předběžné údaje z nerecenzovaného čínského klinického hodnocení zahrnujícího 20 pacientů se závažnou nebo kritickou infekcí SARS-CoV-2 (25) uvádí rychlé snížení horečky a sníženou potřebu kyslíkové terapie během několika dnů po podání tocilizumabu spolu s terapií zahrnující lopinavir, methylprednisolon a jinou úlevovou medikaci. Další data podporující tyto nálezy jsou ale velmi omezená. V Číně je tocilizumab používán k léčbě pacientů s nemocí COVID-19 při těžkém poškození plic a při vysokých hladinách IL-6 (interleukinu 6). V řadě evropských zemí je v současné chvíli tocilizumab schválen také pro experimentální použití pro pacienty s pneumonií v důsledku závažného průběhu onemocnění COVID-19. Předpokládaným mechanismem účinku je možné zmírnění zánětlivé reakce v plicích související s uvolněním IL-6 (26). Terapeutický potenciál látky tocilizumab je také porovnáván s látkou sarilumab oproti standardní péči v nezaslepeném klinickém hodnocení v Dánsku a Francii (101).

Sarilumab
Sarilumab je rekombinantní monoklonální protilátka, která se specificky váže na receptor pro IL-6, a inhibuje tak IL-6 zprostředkovanou odpověď podobně jako tocilizumab. Stejně jako v případě tocilizumabu je přípravek s léčivou látkou sarilumab registrován v Evropské unii pro léčbu revmatoidní artritidy. Sledování účinnosti sarilumabu v léčbě nemoci COVID-19 probíhá v rámci klinických hodnocení v řadě evropských zemí.

Bevacizumab
Bevacizumab je rekombinantní monoklonální protilátka, která se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a tím inhibuje jeho vazbu na receptory na povrchu endotelových buněk (endotel jsou buňky, které tvoří výstelku cév). V EU je v současné chvíli přípravek s látkou bevacizumab registrován pro léčbu různých typů rakoviny. V únoru 2020 byla v Číně zahájena pilotní nezaslepená studie s asi 20 účastníky. Výsledky jsou očekávány v průběhu května 2020. Bevacizumab by mohl v rámci léčby nemoci COVID-19 snížit hladinu VEGF, která byla zvýšena hypoxií (nedostatkem kyslíku), závažným zánětem a aktivací zanícené výstelky dýchacího traktu (38). Autoři studie předpokládají, že snížení hladiny VEGF může snížit otok plic, a bevacizumab by se tak mohl podílet na léčbě syndromu akutní dechové tísně (ARDS) a akutního poškození plic způsobeného nemocí COVID-19. V průběhu března a dubna 2020 byla zahájena první klinická hodocení s bevacizumabem v souvislosti s COVID-19 i v Evropě (153, 154).

Sargramostim
Sargramostim je rekombinantní růstový faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), který působí jako imunomodulační látka. Přípravek s látkou sargramostim je registrován v USA pro stimulaci růstu leukocytů v důsledku souvisejících onemocnění. V březnu 2020 bylo v Belgii zahájeno klinické hodnocení přípravku s touto látkou pro pacienty s těžkým průběhem nemoci COVID-19. U pacientů je sledována účinnost inhalačně podávaného sargramostimu navíc oproti standardní kyslíkové terapii.

Angiotensin konvertující enzym 2 (ACE2)
Nový typ koronaviru způsobující onemocnění COVID-19 využívá receptor pro protein ACE2 pro vstup do buněk, ve kterých způsobuje infekci (39). K 2. 4. 2020 bylo v Rakousku, Německu a Dánsku schváleno klinické hodnocení s přípravkem označeným APN01 obsahujícím látku ACE2 s cílem zahájit léčbu u 200 pacientů se závažným průběhem nemoci COVID-19 (40). Předpokládaným mechanismem APN01 je to, že virus SARS-CoV-2 by se měl vázat na APN01 v krvi a tím bránit jeho vstupu do buněk. Toto hodnocení navazuje na pilotní studii v Číně zahrnující 24 pacientů (41). Předpokládaným účinkem podané látky ACE2 je navázání na koronavir, což má snížit vazbu viru na ACE2 receptory na povrchu buněk, a tak zpomalit nebo zastavit šíření viru v těle. Látka by měla na základě této hypotézy pomoci předcházet selhání plic a dalším orgánovým komplikacím (42).

Anakinra
Anakinra je antagonista lidského receptoru pro interleukin 1 (IL-1). IL-1 je klíčový prozánětlivý cytokin, jehož hladiny jsou zvýšené v průběhu syndromu z uvolnění cytokinů (CRS). Přípravek s účinnou látkou anakinra je již registrován v EU pro léčbu revmatoidní artritidy. Anakinra bude podávána pacientům s nemocí COVID-19 v mezinárodním klinickém hodnocení v rámci experimentálního protokolu imunomodulační terapie (43).

Siltuximab
Siltuximab je chimérická monoklonální protilátka, která se specificky váže na interleukin IL-6 a neutralizuje tak jeho biologickou aktivitu. Přípravek s látkou siltuximab je registrován v EU pro léčbu Castlemanovy choroby (vzácné onemocnění mízních uzlin, kdy dochází v mízních uzlinách k nadprodukci IL-6). Použití látky siltuximab bylo schváleno v rámci klinického hodnocení v Belgii. Toto hodnocení sleduje bezpečnost a účinnost kombinace blokace signální dráhy IL-1 (anakinra) a IL-6 (tocilizumab a siltuximab) u pacientů s akutním dechovým selháním a systémovým syndromem z uvolnění cytokinů (CRS) (43). Ve Španělsku probíhá klinické hodnocení ověřující účinnost a bezpečnost léčby siltuximabem oproti kortikosteroidům u pacientů hospitalizovaných s pneumonií způsobenou nemocí COVID-19 (58).

Ekulizumab
Ekulizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na lidský protein komplementu C5 a inhibuje aktivaci terminálního komplementu. Přípravek s látkou ekulizumab je v Evropě registrován pro léčbu autoimunitních onemocnění, jakými jsou refrakterní generalizovaná myastenia gravis a neuromyelitis optica. Ve Francii bylo v souvislosti s experimentální léčbou nemoci COVID-19 schváleno klinické hodnocení s ekulizumabem (49), v rámci kterého bude sledováno přežití pacientů bez nutnosti intubace a vliv léčby na selhávání orgánů. Klinické výsledky dosud nejsou k dispozici, nicméně preklinická data na myším modelu mohou naznačovat, že by inhibice signální dráhy komplementu mohla být efektivní při léčbě závažných stavů u pacientů s nemocí COVID-19 (50).

Dornáza alfa
Přípravek s léčivou látkou dornáza alfa je registrován v ČR v indikaci zlepšení plicních funkcí a oddálení destrukce plicní tkáně u pacientů s cystickou fibrózou. Léčivou látkou je fosforylovaná a glykosylovaná lidská deoxyribonukleáza I (rhDNáza), což je enzym, který selektivně štěpí molekulu DNA. V recentní literatuře (59) je uvedena hypotéza, že se v plicích pacientů s těžkým průběhem nemoci COVID-19 tvoří síťovité struktury složené z DNA a bílkovin, které vznikají aktivitou neutrofilních granulocytů (bílé krvinky zodpovědné za fagocytózu patogenních částic). Ačkoli tyto struktury (tzv. NET = neutrophil extracellular traps) obecně napomáhají v boji s patogeny, jejich nadměrná a trvalá tvorba způsobuje významné vedlejší poškození tkáně a stimuluje další invazi patogenů. Literatura uvádí, že dle předběžných zpráv existuje spojení mezi nadměrnou tvorbou NET a rozvojem syndromu akutní respirační tísně u pacientů s pneumonií způsobenou virovou infekcí. Dornáza alfa rozkládá jednu z hlavních komponent NET, a napomáhá tak k eliminaci těchto struktur. Na základě těchto referencí bylo ve Francii schváleno klinické hodnocení, ve kterém bude sledována bezpečnost a účinnost inhalačně podávané látky dornáza alfa u pacientů se syndromem akutní respirační tísně způsobeným nemocí COVID-19 (60).

Emapalumab
Emapalumab je monoklonální protilátka, která váže interferon gama (INF-γ), a snižuje tak jeho biologickou aktivitu. Látka emapalumab je v Evropě využívána pouze experimentálně. V USA je schválena pro léčbu hemofagocytické lymfohistiocytózy (HLH, jedná se o vzácný, život ohrožující syndrom charakterizovaný masivní aktivací imunitního systému s následným prozánětlivým stavem a multiorgánovým postižením). V Itálii je plánováno klinické testování hodnotící bezpečnost a účinnost látek emapalumab a anakinra při léčbě pacientů s nemocí COVID-19 s rozsáhlým zánětem plic a syndromem dechové tísně. Studie by měla zahrnout celkem 54 pacientů rozdělených do 3 paralelních větví. V jedné z těchto větví budou pacienti léčeni látkou emapalumab v kombinaci se standardní terapií. Úspěšnost léčby bude primárně hodnocena podle poměru pacientů, kteří nebudou po terapii vyžadovat invazivní plicní ventilaci nebo mimotělní membránovou oxygenaci (102).

IFX-1
Jedná se o experimentální monoklonální protilátku, která se dle dostupných informací specificky váže na protein komplementu C5a (produkt štěpení proteinu C5). IFX-1 tedy cílí na inhibici aktivace komplementu (103). Látka IFX-1 bude podávána v Nizozemí v rámci klinického hodnocení pacientům s těžkou pneumonií způsobenou nemocí COVID-19 (104).

Avdoralimab
Avdoralimab je experimentální monoklonální protilátka, která se specificky váže a blokuje receptor pro bílkovinu komplementu C5a, který se nachází na povrchu buněk imunitního systému. Avdoralimab je v současné době ve fázi I klinického hodnocení v indikaci léčby nádorů (155). Zároveň bylo v dubnu ve Francii zahájeno zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotící bezpečnost a účinnost podání avdoralimabu u pacientů se závažným průběhem nemoci COVID-19 (156). Lékaři klinického centra věří, že podání avdoralimabu může snížit zánětlivou odpověď v plicích, a zlepšit tak prognózu pacientů s pneumonií, jak uvádí zadavatel studie ve své tiskové zprávě (157).

Leronlimab
Leronlimab je experimentální monoklonální protilátka, která se specificky váže na C-C chemokinový receptor typu 5 (CCR5) na povrchu bílých krvinek. V USA byla s touto látkou zahájena experimentální léčba nemoci COVID-19 v rámci klinického hodnocení fáze II. Počátkem dubna vydal zadavatel studie tiskovou zprávu, v níž uvádí, že se po podání látky leronlimab jednotkám pacientů s nemocí COVID-19 významně snížila aktivita prozánětlivých cytokinů (IL-6 a TNF-alfa), a léčba tak napomohla ke zmírnění cytokinové bouře (CRS). U dvou pacientů bylo po jednom dni od podání látky leronlimab pozorováno významné klinické zlepšení a pacienti mohli být odpojeni od kyslíkové podpory (105). Další důkazy o účinku látky leronlimab však nejsou v současnou chvíli k dispozici.

Kanakinumab
Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu-1 beta (IL-1 beta). Kanakinumab se s vysokou afinitou specificky váže na lidský interleukin IL-1 beta, neutralizuje jeho biologickou aktivitu, a zabraňuje tak indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů. Léčivý přípravek obsahující léčivou látku kanakinumab je již registrován v EU na řadu indikací, které využívají jeho protizánětlivého imunomodulačního působení. Na konci dubna byly v Evropě zahájeny mezinárodní multicentrické klinické studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost léčby kanakinumabem u pacientů se syndromem z uvolnění cytokinů (CRS) způsobeným závažným průběhem onemocnění COVID-19 (158). V této studii bude hodnoceno přežití bez nutnosti invazivní plicní ventilace u pacientů léčených kanakinumabem oproti placebu (159).

Anti-spike rekombinantní monoklonální protilátky
V současné době jsou ve vývoji monoklonální protilátky, které by měly zajistit neutralizaci koronaviru v těle pacienta. Anti-spike protilátky jsou cíleny na S glykoprotein (tzv. SPIKE glykoprotein) na povrchu viru SARS-CoV-2. Předpokládá se, že S glykoprotein je zodpovědný za interakci s receptorem ACE2 na povrchu buněk, a umožňuje tak vstup viru do buňky. Předpokládaný mechanismus účinku anti-SPIKE protilátek spočívá v navázání na S glykoprotein viru a potlačení interakce s ACE2 a tím zamezení vstupu viru do buňky (160). V rámci výzkumu společnosti Regeneron probíhajícího ve spolupráci s americkou vládou byla identifikována kombinace protilátek cílených proti různým částem S glykoproteinu. Tento „koktejl“ protilátek by měl být podáván jako experimentální léčba i profylaxe infekce SARS-CoV-2 (161). Dosud jsou však dostupná pouze preklinická data, první klinické hodnocení je plánováno v průběhu léta 2020 (162). V souvislosti s vývojem anti-spike protilátek vydala tiskovou zprávu také společnost Sorrento Therapeutics, která informuje o vývoji protilátky, která v rámci preklinických in vitro studií prokázala významnou účinnost. Další vývoj však bude také směřován na identifikaci „koktejlu“ neutralizačních protilátek, protože se předpokládá, že by kombinace protilátek měla zůstat účinná i v případě, že u viru dojde k mutacím. Společnost vydala prohlášení, že v rámci výzkumu bylo zatím identifikováno 12 potenciálních protilátek, které v laboratorních podmínkách inhibovaly interakci S glykoproteinu a receptoru ACE2 (163). 

Poractant alfa
Poractant alfa je přírodní surfaktant (látka snižující povrchové napětí) živočišného (prasečího) původu obsahující směs fosfolipidů (majoritně fosfatidylcholin) a malé množství nízkomolekulárních hydrofobních proteinů SP-B a SP-C. Přípravek obsahující látku poractant alfa je registrován v ČR k léčbě předčasně narozených novorozenců se syndromem dechové tísně. Schopnost látky snížit povrchové napětí je zásadní pro stabilizaci plicních sklípků a k zabránění jejich kolapsu na konci výdechu, což umožní zachovat adekvátní výměnu plynů v průběhu dýchání. Použití této látky v rámci klinického hodnocení ve spojitosti s léčbou nemoci COVID-19 bylo schváleno ve Francii. Poractant alfa bude experimentálně podáván endobronchiální cestou pacientům s ARDS v souvislosti s pneumonií způsobenou onemocněním COVID-19 (164).

Interferony
Je známo, že interferony (α, β, γ) mohou stimulovat protivirovou odpověď vrozeného imunitního systému. Interferon alfa (IFN-α) v inhalační formě je zmíněn v čínském doporučení k léčbě nemoci COVID-19 (3 a 4). Kombinace interferonu beta (IFN-β) společně s lopinavirem/ritonavirem je zvažována jako možná varianta léčby nemoci COVID-19 na základě použití u infekce MERS způsobené podobným koronavirem (MERS-CoV), nicméně výsledky nejsou konzistentní (27). Účinnost na replikaci viru MERS-CoV na myším modelu byla vyšší u remdesiviru než u kombinace lopinavir/ritonavir s IFN-β (28). Interferony dále ukazují jistou schopnost potlačovat replikaci viru SARS in vitro (tj. laboratorně), jejich skutečný klinický přínos by ale měl být ještě ověřen klinickými studiemi. Nově byla schválena klinická studie probíhající v centrech ve Velké Británii, v níž bude pacientům s potvrzenou infekcí SARS-CoV-2 (COVID-19) podáván inhalační roztok IFN-β-1a nebulizační formou. Hlavním aspektem studie je stanovení role tohoto IFN v léčbě/prevenci závažných respiračních obtíží u infikovaných pacientů (36).

Kombinace antivirotik a interferonu

Antivirotika a interferony k léčbě nemoci COVID-19 jsou často zkoušena v kombinacích. Některé kombinace jsou rovněž uvedeny na jiných místech tohoto přehledu.

Lopinavir / ritonavir / interferon beta 1b / ribavirin

V nedávno ukončené studii byla testována účinnost kombinace léčiv lopinavir/ritonavir, ribavirin a interferon beta-1b k léčbě nemoci COVID-19. Jednalo se o otevřenou randomizovanou studii na 127 pacientech s lehkým nebo středně těžkým průběhem nemoci COVID-19. U pacientů léčených kombinací léčiv byl pozorován signifikantně kratší čas (7 dnů) k negativním výsledům na COVID-19 z nasofaryngeálního výtěru než u kontrolní skupiny (12 dnů) užívající pouze lopinavir /ritonavir. Nejlepších výsledků bylo dosaženo u podskupiny pacientů, které byla tato kombinace podána již v iniciální fázi onemocnění (do 7 dnů od propuknutí) (138).

(Re)konvalescentní plazma
Jedná se o plazmu pacientů, kteří prodělali onemocnění COVID-19 a jejichž plazma obsahuje dostatečné množství protilátek proti SARS-CoV-2. Podobný přístup se zkoušel i při použití konvalescentní plazmy u onemocnění způsobeného virem Ebola. V Číně byla podána konvalescentní plazma 245 pacientům s onemocněním COVID-19 a u 91 z nich došlo ke zlepšení stavu.
Evropská komise zveřejnila dne 8. 4. 2020 nový pokyn (37), který si klade za cíl sjednotit přístup členských států EU k darování, sběru, testování, zpracování, uchovávání, distribuci a sledování konvalescentní plazmy k léčbě nemoci COVID-19. Tento pokyn není závazný, byl však vypracován ve spolupráci s Evropským střediskem pro prevenci a kontrolu nemocí (European Centre for Disease Prevention and Control - ECDC) a byl schválen odpovědnými autoritami všech 27 členských států. V ČR se k dokumentu vyjadřovalo Ministerstvo zdravotnictví ve spolupráci se SÚKL.
Evropská komise ve spolupráci s European Blood Alliance (EBA) vytváří databázi pro shromažďování údajů o dárcích a výsledcích léčby. Databáze bude zprovozněna koncem dubna a bude přístupná všem zařízením transfúzní služby v EU/EEA, které budou participovat, a to prostřednictvím EBA. V této otevřené databázi se budou shromažďovat data z monitorovaného použití konvalescentní plazmy, jakož i z randomizovaných klinických studií za účelem vyhodnocení konsolidovaných důkazů bezpečnosti a účinnosti této terapie.Dostupnost této léčby však bude limitována množstvím potenciálních dárců plazmy. Zařízení transfúzní služby v EU/EEA, které se chtějí účastnit dárcovského a monitorovacího programu v EU, by měly kontaktovat EBA na adrese info@europeanbloodalliance_eu.
Společnost pro transfúzní lékařství (ČLS JEP) na svých webových stránkách zveřejnila Doporučený postup pro použití rekonvalescentní plazmy v léčbě dospělých pacientů s COVID-19 (113). (Re)konvalescentní plazma je v ČR transfuzním přípravkem, přičemž transfuzní přípravky dle zákona o léčivech nepodléhají registraci SÚKL. V případě, že má být použit transfuzní přípravek neuvedený ve vyhlášce č. 143/2008 Sb., o lidské krvi (příloha 4), zařízení transfuzní služby tuto skutečnost oznámí SÚKL.
Regulace (re)konvalescentní plazmy podléhá národní legislativě, které se v jednotlivých členských státech EU může lišit. Z tohoto důvodu je například v Německu (114) silně doporučeno provádět léčbu (re)konvalescentní plazmou u pacientů s nemocí COVID-19 v kontrolovaných klinických studiích. V současnosti v Německu a Dánsku probíhají dvě klinické studie s (re)konvalescentní plazmou (115).

Hyperimunní imunoglobulin (H-IG)
Výroba léčivých přípravků, hyperimunních imunoglobulinů izolovaných z plazmy, je dalším plánovaným využitím konvalescentní plazmy. FDA spolupracuje s výrobcem Grifols (52) na vývoji léčivého přípravku hyperimunního imunoglobulinu a podpoře preklinických a klinických studií s tímto přípravkem, přičemž cílem tohoto projektu je prokázat účinnost anti-SARS-CoV-2 hyperimunní globulinové terapie v rámci léčby nemoci COVID-19. Přední celosvětové společnosti zabývající se zpracováním plazmy (Biotest, BPL, LFB a Octapharma) se připojily k alianci CSL Behring a Takeda Pharmaceutical Company Limited, a navázaly v rámci globálního boje proti onemocnění COVID-19 partnerství s cílem vývoje a dodání hyperimunního imunoglobulinu (53). Tato aliance zahájí klinický výzkum a vývoj jednoho neznačkového léčivého přípravku ve formě polyklonálního hyperimunního imunoglobulinu proti SARS-CoV-2, který nabídne potenciál léčby pacientů se závažnými komplikacemi COVID-19. Ve společném prohlášení vyzývají společnosti a instituce, které se zabývají plazmou, aby jejich alianci podpořily či se k nim připojily. Spolupráce povede k posílení špičkové odbornosti a pracovních aktivit, kterým se dané společnosti věnují již nyní. Odborníci z aliance zahájí vzájemnou spolupráci v oblasti klíčových aspektů, k nimž patří odběry plazmy, vývoj v rámci klinických hodnocení a výroba. Vývoj hyperimunní terapie bude vyžadovat darování plazmy od mnoha lidí, kteří se zcela vyléčili z nemoci COVID-19 a jejichž krev obsahuje protilátky schopné bojovat proti novému koronaviru.

Syntetické peptidy
Solnatide
Solnatide je syntetický peptid, který napomáhá ke snížení množství nadbytečné tekutiny v plicní tkáni při edému plic. Bezpečnost a účinnost inhalačně podávaného přípravku s léčivou látkou solnatide je ověřována v klinickém hodnocení u pacientů s edémem plic a syndromem akutní dechové tísně (ARDS) probíhajícím v Německu a Rakousku (61). Použití solnatidu u pacientů se syndromem akutní dechové tísně způsobeným infekcí novým typem koronaviru bylo schváleno v rámci tzv. compassionate use programu v Rakousku (62) a v Itálii (139).

Vakcíny proti SARS-CoV-2
V současné době se v klinickém hodnocení nachází 10 vakcín a 115 kandidátních vakcín je v preklinickém testování (29), a to včetně vakcíny evropské společnosti Curevac, pro kterou nabídla Evropská komise financování z grantu EU (54) a vakcíny BNT162 společnosti BioNTech, která je v Německu první vakcínou schválenou k použití v klinickém hodnocení (55, 56).
Společnost Saiba informovala o vývoji vakcíny založené na "uměle vytvořené virové částice", na níž spolupracuje s univerzitou ve švýcarském Bernu (100). Pro vakcínu ChAdOx1 (tzv. oxfordská vakcína) byl publikován prozatím nerecenzovaný článek z testu této vakcíny na opicích (makak; 144), ve kterém je uvedeno, že použitím této vakcíny došlo k vyvolání imunitní odpovědi proti viru, nicméně v diskuzi k tomuto článku jsou zmiňovány pochybnosti, zda by tato vakcína poskytovala dostatečnou ochranu před infekcí (145). U vakcíny mRNA-1273 společnost Moderna informovala o nadějných průběžných datech z 1. fáze klinického hodnocení, které ukazují, že očkování mRNA-1273 vyvolává u lidí imunitní odpověď (146).

Léčba kmenovými buňkami
V současné době není k dispozici dostatek dat, která by prokazovala bezpečnost a účinnost léčby onemocnění COVID-19 založené na kmenových buňkách. Prohlášení k tomuto tématu vydala i Mezinárodní společnost pro výzkum kmenových buněk (International Society for Stem Cell Research, ISSCR). Informuje v něm, že v současnosti není žádný schválený postup založený na kmenových buňkách k léčbě a prevenci nemoci COVID-19 (30). S tímto stanoviskem se SÚKL plně ztotožňuje. ISSCR zároveň upozorňuje na zneužívání databáze ClinicalTrials.gov, na níž je v souvislosti s interpretací potenciálu využívání léčby kmenovými buňkami často odkazováno (66). Dne 28. 4. vydala varování před používáním neschválených buněčných terapií rovněž EMA (90).
Jednotlivé přípravky obsahující kmenové buňky je třeba navzájem odlišovat, neboť se liší v mnoha významných parametrech ovlivňujících jejich kvalitu, bezpečnost a účinnost. Žádný z testovaných přípravků není v EU či USA registrován ani pro jinou indikaci. Případnou vhodnost přípravků buněčné terapie je nutné ověřit v rámci kontrolovaných randomizovaných klinických studií. Studie s tímto druhem léčby teprve probíhají. V rámci EU bylo schváleno několik prvních klinických studií fáze I/II, případně II. Velké studie pro doložení účinnosti byly nyní zahájeny v USA pro přípravky Remestemcel-L (plánováno podání 300 subjektům; 116) a MultiStem(plánováno podání 400 subjektům; 117).

Antikoagulacia
Poslední odborné publikace ukazují na možné vyšší riziko žilního tromboembolismu (VTE; tvorba sraženin v žilách) u hospitalizovaných pacientů s těžkým průběhem nemoci COVID-19 (67, 68). Přestože jakákoliv těžká infekce je při hospitalizaci možným předpokladem VTE (např. z toho důvodu, že je pacient nehybný), u nemoci COVID-19 některá data ukazují, že by toto riziko mohlo být vyšší. Přesný důvod není zatím objasněn, byť hypotéz je několik. V souvislosti s možnou léčbou se hovoří zejména o použití LMWH (nízkomolekulární hepariny). Jedná se tedy spíše o léčbu stavu doprovázejícího onemocnění COVID-19 u hospitalizovaných pacientů, než o léčbu nemoci COVID-19 samotné. V USA je sice odbornou hematologickou společností doporučeno, aby hospitalizovaní pacienti s nemocí COVID-19 byli léčeni farmakologickou tromboprofylaxí s LMWH nebo fondaparinuxem (69), panel odborníků NIH je však jiného názoru a uvádí, že přístup k profylaktické léčbě VTE u pacientů s nemocí COVID-19 (hospitalizovaných i nehospitalizovaných) by se neměl v zásadě lišit od profylaxe VTE u "nekovidových" pacientů, a to dle zvyklostí daného pracoviště. Pro rutinní podávání antikoagulancií u COVID-19 nejsou dostatečná data (142).

RŮZNÉ

Vitamin C
Ačkoli se objevily zprávy, že by vysoké dávky vitaminu C podávaného intravenózně mohly být přínosné v léčbě infekce COVID-19 (80, 81), v současné době neexistují žádné spolehlivé vědecké důkazy přesvědčivě podporující použití i.v. vysokých dávek vitaminu C k léčbě nemoci COVID-19. Aktuálně probíhají s vysokými dávkami vitaminu C podanými i.v. (intravenózně) mj. u pacientů s nemocí COVID-19 tři klinické studie (Kanada, Itálie, Čína, ref. 77, 78, 79). Výsledky těchto studií ale dosud nejsou k dispozici.

Léčba vysokými dávkami vitaminu C může být navíc riziková, a to z následujících důvodů:
1) Riziko osmotické buněčné smrti imunitních buněk, které by mohlo vést k lokálnímu zánětu. Z tohoto důvodu bývá zmiňována přídatná léčba i.v. glukokortikoidy (81), aby se zmírnily možné zánětlivé komplikace léčby vysokými dávkami vitaminu C. Avšak i.v. podání glukokortikoidů (viz bod 10 doporučení WHO, 83) u nemocných s COVID-19 nemusí být žádoucí.
2) Vysoké koncentrace vitaminu C mohou ovlivnit měření hladiny glukózy v krvi, případně interferovat s jinými diagnostickými testy, čímž mohou ovlivnit laboratorní výsledky hodnot kyseliny močové, kreatininu a anorganického fosfátu, což může být u nemocných COVID-19 (zejména léčených současně hydroxychlorochinem, u kterého je riziko hypoglykémie, viz ref. 82) problematické (84, 85, 86, 87).
3) Intravenózní podání vysoké dávky vitaminu C může v důsledku tvorby krystalů oxalátu vápenatého v ledvinách a následnému vzniku urolitiázy vést k akutnímu selhání ledvin. Tento jev byl pozorován již při dávkách 1,5–2,5 g kyseliny askorbové. Jsou jím ohroženi zvláště pacienti s již přítomnou renální insuficiencí (88).
4) U pacientů se známými chorobami dýchacích cest (např. obstrukční a restrikční bronchiální a pulmonální onemocnění) může v jednotlivých případech při podání vysoké dávky kyseliny askorbové (7,5 g a více) dojít k výskytu akutní dušnosti (88).
5) Vitamin C podávaný i.v. může také chemicky změnit jiné léky (na základě vysokého redoxního potenciálu) a může interagovat s celou řadou léků (např. s warfarinem, flufenazinem, kyselinou acetylsalicylovou). Možné interakce je nutno vzít v potaz zejména s ohledem na interakce s jinými neregistrovanými léčivy nebo léčivy podávanými tzv. off-label při léčbě infekce COVID-19. (88


SLOVNÍČEK

Centralizovaná registrace - hodnocení zajišťuje EMA ve spolupráci se zástupci jednotlivých zemí; vlastní registraci uděluje Evropská komise; tato registrace platí ve všech členských státech EU, Norsku a Islandu

COVID-19
– coronavirus disease 2019, onemocnění způsobené virem 2019-nCoV

CPAM - China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care

CQ – chlorochin (anglicky chloroquine)

CRS – syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome) nebo také „cytokinová bouře“; při tomto syndromu dochází k závažné imunitní reakci, při níž tělo produkuje imunitní buňky a proteiny (bílkoviny), které mohou zničit ostatní orgány

EMA – European Medicines Agency, Evropská agentura pro léčivé přípravky

FDA – Úřad pro kontrolu potravin a léčiv, USA (Food and Drug Administration)

Fáze 1 – fáze klinického hodnocení, kdy zpravidla dochází k prvnímu podání léčivého přípravku člověku, v rámci této fáze se hodnotí bezpečnost léčivého přípravku

HCQ – hydroxychlorochin (anglicky hydroxychloroquine)

IFN - interferon

IL-6 – interleukin-6; jedná se o látku, která se podílí na regulaci imunitních dějů; IL-6 stimuluje zánětlivé a autoimunitní procesy v mnoha nemocech

In vitro – lat. „ve skle“; jedná se o výzkum prováděný v umělých podmínkách laboratoře („ve zkumavce“)

Léková interakce – vzájemné ovlivnění dvou anebo více léků mezi sebou

MERS-CoV - Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus; 2019-nCoV je příbuzný koronaviru MERS-CoV

MERS – Middle East Respiratory Syndrome; středovýchodní respirační syndrom; toto onemocnění způsobené virem MERS-CoV probíhalo v letech 2013 – 2015

NIH – Národní institut zdraví (National Institutes of Health); agentura vlády USA zodpovědná za biomedicínský výzkum

Preklinické testování – testování, které zpravidla předchází klinickému hodnocení u člověka, může se jednat o zkoušky v laboratoři, na buněčných kulturách nebo na zvířatech

RCT – Randomizovaná, kontrolovaná studie je druh klinické studie, experimentu, jehož cílem je snížit zkreslení při testování nové léčby. Lidé podílející se na studii jsou náhodně rozděleni buď do skupiny dostávající experimentální léčbu (hodnocený přípravek), nebo do skupiny dostávající srovnávací standardní léčbu (nebo placebo) jako kontrolu. Randomizace (náhodné přiřazení buď k experimentální skupině, nebo ke kontrolní skupině) minimalizuje zkreslení výsledků studie. RCT je často považována za zlatý standard pro klinické studie a podklad pro tzv. Evidence Based Medicine (EBM, medicínu založenou na důkazech).

SARS-CoV-2 – také označován jako 2019-nCoV; zkratka pro nový typ koronaviru způsobujícího onemocnění COVID-19 (SARS = Severe Acute Respiratory Syndrome, těžký akutní respirační syndrom; CoV = Coronavirus, koronavirus; číslovka 2 znamená, že se jedná v pořadí o druhý příbuzný koronavirus, první v pořadí byl SARS-CoV-1, který byl původcem epidemie onemocnění SARS, která se v letech v letech 2002-2003 rozšířila do 30 zemí světa)



DOPORUČENÉ ODKAZY
Stránky Ministerstva zdravotnictví ČR věnované koronaviru: https://koronavirus.mzcr.cz
Stránky Státního zdravotního ústavu věnované koronaviru: http://szu.cz/tema/prevence/2019ncov 
Stránky WHO věnované koronaviru: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
WHO update on research activities for novel coronavirus:  https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus/en/
WHO: International Clinical Trials Registry Platform (přehled klinických studií na nemoc COVID-19 ve světě) https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/covid-19-trials.xls?sfvrsn=a8be2a0a_4
Interim Clinical Guidance for Patients Suspected of/confirmed with COVID-19 in Belgium, verze 5, 24. 3. 2020: https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf
EMA: Coronavirus Disease COVID-19: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19#what's-new-section
Evropské středisko pro prevenci a kontrolu nemocí (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus-china
Národní institut zdraví (National Institutes of Health, NIH), USA: https://www.nih.gov/coronavirus 
Centrum pro kontrolu nemocí (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), USA: https://www.coronavirus.gov

REFERENCE

WHO: International Clinical Trials Registry Platform: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/covid-19-trials.xls?sfvrsn=a8be2a0a_4

ISRCTN Registry, ISRCTN83971151, Public health emergency SOLIDARITY trial of treatments for COVID-19 infection in hospitalized patients: https://doi.org/10.1186/ISRCTN83971151       

Dong L et al. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60. https://www.jstage.jst.go.jp/article/ddt/14/1/14_2020.01012/_pdf/-char/en

Chinese Clinical Guidance for COVID-19 Pneumonia Diagnosis and Treatment (7th edition): http://kjfy.meetingchina.org/msite/news/show/cn/3337.html

EMA: COVID-19: Beware of falsified medicines from unregistered websites:  https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-beware-falsified-medicines-unregistered-websites

Gao J et al. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. https://www.jstage.jst.go.jp/article/bst/14/1/14_2020.01047/_pdf/-char/en

Tan YW et al. An evaluation of Chloroquine as a broad-acting antiviral against Hand, Foot and Mouth Disease. Antiviral Res. 2018 Jan;149:143-149. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166354217303418

Sahraei Z et al. Aminoquinolines Against Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Chloroquine or Hydroxychloroquine. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 16: 105945. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300959?via%3Dihub#bib0009

9 X Yao et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis (2020 Mar 9), 10.1093/cid/ciaa237 (Epub ahead of print): https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa237/5801998

10 
Gautret P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996?via%3Dihub

11 Schögler A et al. Novel antiviral properties of azithromycin in cystic fibrosis airway epithelial cells. Eur Respir J. 2015 Feb;45(2):428-39. https://erj.ersjournals.com/content/45/2/428

12 Iannetta M et al. Azithromycin Shows Anti-Zika Virus Activity in Human Glial Cells. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Aug 24;61(9). https://aac.asm.org/content/61/9/e01152-17

13 Gielen V et al. Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. Eur Respir J. 2010 Sep;36(3):646-54. https://erj.ersjournals.com/content/36/3/646

14 Potential Therapeutic Agents for COVID-19 Based on the Analysis of Protease and RNA Polymerase Docking:  https://www.preprints.org/manuscript/202002.0242/v1

15 Ministerstvo zdravotnictví povolilo distribuci, výdej a používání neregistrovaného léčivého přípravku Remdesivir: https://www.mzcr.cz/dokumenty/ministerstvo-zdravotnictvi-povolilo-distribucivydej-a-pouzivani-neregistrovane_18755_1.html

16 SÚKL vydal kladné stanovisko k použití přípravku Remdesivir: http://www.sukl.cz/sukl/sukl-vydal-kladne-stanovisko-k-pouziti-pripravku-remdesivir

17 Cao B et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282

18 Physicians work out treatment guidelines for coronavirus: http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=7428

19 Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial:  https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v1.full.pdf

20 Deng L et al.Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective  cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. pii: S0163-4453(20)30113-4. https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30113-4/fulltext

21 Interim Clinical Guidance for Patients Suspected of / confirmed with COVID-19 in Belgium: https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf

22 Lack of evidence to support use of darunavir-based treatments for SARS-CoV-2:  https://www.jnj.com/lack-of-evidence-to-support-darunavir-based-hiv-treatments-for-coronavirus

23 WHO: Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

24 
A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version) https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-020-0233-6

25 
Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab
https://www.ser.es/wp-content/uploads/2020/03/TCZ-and-COVID-19.pdf

26 
Conti P et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020 Mar 14;34(2). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171193

27 
Arabi YM et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28177862

28 Sheahan TP et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6954302/

29
 Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines https://www.who.int/who-documents-detail/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines

30 
ISSCR Statement Regarding the Marketing of Unproven Stem Cell Treatments for COVID-19:
https://www.isscr.org/news-publicationsss/isscr-news-articles/article-listing/2020/03/06/isscr-statement-regarding-the-marketing-of-unproven-stem-cell-treatments-for-covid-19

31 A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19):
http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03

32 Médicaments utilisés chez les patients atteints du COVID-19 : une surveillance renforcée des effets indésirables - Point d'information: https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Medicaments-utilises-chez-les-patients-atteints-du-COVID-19-une-surveillance-renforcee-des-effets-indesirables-Point-d-information

33
COVID-19: chloroquine and hydroxychloroquine only to be used in clinical trials or emergency use programmes: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-chloroquine-hydroxychloroquine-only-be-used-clinical-trials-emergency-use-programmes

34 Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study: https://www.researchgate.net/publication/340000976_Experimental_Treatment_with_Favipiravir_for_COVID-19_An_Open-Label_Control_Study

35 Potential of Arbidol for Post-exposure Prophylaxis of COVID-19 Transmission: http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00065

36 A randomised double-blind placebo-controlled trial to determine the safety and efficacy of inhaled SNG001 (IFNβ-1a for nebulisation) for the treatment of patients with confirmed SARS-CoV-2 infection (COVID-19): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2020-001023-14

37
Evropská komise: Guidance on the collection and transfusion of convalescent COVID-19 plasma https://ec.europa.eu/health/blood_tissues_organs/covid-19_en

38 Rosa SGV, Santos WC. Clinical trials on drug repositioning for COVID-19 treatment. Rev Panam Salud Publica. 2020 Mar 20;44:e40. doi: 10.26633/RPSP.2020.40. PMID: 32256547; PMCID: PMC7105280. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7105280/#B63

39 Luan J, Lu Y, Jin X, Zhang L. Spike protein recognition of mammalian ACE2 predicts the host range and an optimized ACE2 for SARS-CoV-2 infection. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Mar 19:S0006-291X(20)30526-X. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.03.047. Epub ahead of print. PMID: 32201080; PMCID: PMC7102515. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7102515/

40 Tisková zpráva: APEIRON Biologics Initiates Phase II Clinical Trial of APN01 for Treatment of COVID-19: https://www.apeiron-biologics.com/wp-content/uploads/2020/04/20200402_APEIRON_Phase-2-EU-trial_APN01_ENG.pdf

41 Tisková zpráva: APEIRON’s respiratory drug product to start pilot clinical trial to treat coronavirus disease COVID-19 in China: https://www.apeiron-biologics.com/wp-content/uploads/2020/02/200226_APEIRON_APN01_Covid-2019_trial_in_China.pdf

42 Cure E, Cumhur Cure M. Comment on "Organ-protective Effect of Angiotensin-converting Enzyme 2 and its Effect on the Prognosis of COVID-19". J Med Virol. 2020 Apr 8. doi: 10.1002/jmv.25848. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32266994. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.25848

43 A prospective, randomized, factorial design, interventional study to compare the safety and efficacy of combinations of blockade of interleukin-6 pathway and interleukin-1 pathway to best standard of care in improving oxygenation and short- and long-term outcome of COVID-19 patients with acute hypoxic respiratory failure and systemic cytokine release syndrome: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001500-41/BE

44 Randomizovaná, nezaslepená studie fáze 2/3 s adaptivním designem, hodnotící účinnost a bezpečnost hydroxychlorochinu u hospitalizovaných pacientů se středně závažným až závažným onemocněním COVID-19: http://www.sukl.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49328, https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001270-29/CZ

45 Azithromycin přidaný k hydroxychlorochinu v léčbě pacientů přidaných do intenzivní péče s infekcí COVID-19 - randomizovaná kontrolovaná studie, fáze III: http://www.sukl.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49410https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001456-18/CZ

46 Článek na webu SÚKL. Přístup k léčbě remdesivirem se změní. Evropská agentura pro léčivé přípravky vydala doporučení: http://www.sukl.cz/sukl/pristup-k-lecbe-remdesivirem-se-zmeni-evropska-agentura-pro?highlightWords=compassionate+use

47 EMA Summary on compassionate use Remdesivir, 3. 4. 2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/summary-compassionate-use-remdesivir-gilead_en.pdf

48 EMA Conditions of use, conditions for distribution and patients targeted and conditions for safety monitoring adressed to member states for remdesivir available for compassionate use of remdesivir, 3. 4. 2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/conditions-use-conditions-distribution-patients-targeted-conditions-safety-monitoring-adressed_en-2.pdf

49 Cohort Multiple randomized controlled trials open-label of immune modulatory drugs and other treatments in COVID-19 patients (EudraCT číslo: 2020-001246-18, číslo protokolu: APHP200375): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001246-18

50 Gralinski LE et al. Complement Activation Contributes to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Pathogenesis. mBio. 2018 Oct 9;9(5). pii: e01753-18. doi: 10.1128/mBio.01753-18. PubMed PMID: 30301856; PubMed Central PMCID: PMC6178621 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6178621/

51 Grein J et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. doi: 10.1056/NEJMoa2007016. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32275812. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016

52 Grifols Announces Formal Collaboration with US Government to Produce the First Treatment Specifically Targeting COVID-19: https://www.grifols.com/en/view-news/-/news/grifols-announces-formal-collaboration-with-us-government-to-produce-the-first-treatment-specifically-targeting-covid-19#

53 Global Plasma Leaders Collaborate to Accelerate Development of Potential COVID-19 Hyperimmune Therapy: https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/global-plasma-leaders-collaborate-to-accelerate-development-of-potential-covid-19-hyperimmune-therapy/

54
Coronavirus: Commission offers financing to innovative vaccines company CureVac: https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/IP_20_474

55
Tisková zpráva: First Clinical Trial of a COVID-19 Vaccine Authorised in Germany: https://www.pei.de/EN/newsroom/press-releases/year/2020/08-first-clinical-trial-sars-cov-2-germany.html

56
A Multi-site Phase I/II, 2-Part, Dose-Escalation Trial Investigating the Safety and Immunogenicity of four Prophylactic SARS-CoV-2 RNA Vaccines Against COVID-2019 Using Different Dosing Regimens in Healthy Adults: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001038-36/DE 

57
Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19 (preprint): https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.16.20065920v2

58
Phase 2, randomized, open-label study to compare the efficacy and safety of siltuximab vs. corticosteroids in hospitalized patients with COVID19 pneumonia: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001413-20

59
Barnes BJ et al. Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020 Jun 1;217(6). pii: e20200652. doi: 10.1084/jem.20200652. PubMed PMID: 32302401; PubMed Central PMCID: PMC7161085. https://rupress.org/jem/article/217/6/e20200652/151683/Targeting-potential-drivers-of-COVID-19-Neutrophil

60
Interest in the administration of Dornase alpha aerosol in ARDS secondary to respiratory infection by the coronavirus SRASCoV-2 / COVID-19: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001492-33

61
European Commission: CORDIS EU Research Results: Exploration of safety, tolerability and clinical efficacy of Solnatide IMP in patients infected with the 2019 new coronavirus. https://cordis.europa.eu/project/id/101003595

62
Tisková zpráva: SOLNATIDE has been approved by the Austrian Federal Office for Safety in Health Care (BASG) for the treatment of COVID-19 patients with severe pulmonary dysfunction: http://www.apeptico.com/self_service_lite/content/index/-sub-/news/files/press_release_apeptico_2020_04_07_5e8c9c3807e48.pdf

63 Principi N, Esposito S. Chloroquine or hydroxychloroquine for prophylaxis of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020 Apr 17. pii: S1473-3099(20)30296-6. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30296-6. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32311322; PubMed Central PMCID: PMC7164862.
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30296-6/fulltext

64 Rathi S et al. Hydroxychloroquine prophylaxis for COVID-19 contacts in India. Lancet Infect Dis. 2020 Apr 17. pii: S1473-3099(20)30313-3. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30313-3. [Epub ahead of print]  PubMed PMID: 32311324; PubMed Central PMCID: PMC7164849.
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30313-3/fulltext

65 National Taskforce for COVID-19 Advisory on the use of hydroxy-chloroquine as prophylaxis for SARS-CoV-2 infection. 
https://www.mohfw.gov.in/pdf/AdvisoryontheuseofHydroxychloroquinasprophylaxisforSARSCoV2infection.pdf

66 ISSCR Comments on Need to Improve ClinicalTrials.gov Database to Prevent Abuse: 
https://www.isscr.org/news-publicationsss/isscr-news-articles/article-listing/2020/03/16/isscr-comments-on-need-to-improve-clinicaltrials.gov-database-to-prevent-abuse

67 Kollias A et al. Thromboembolic risk and anticoagulant therapy in COVID-19 patients: Emerging 
evidence and call for action. Br J Haematol. 2020 Apr 18. doi: 10.1111/bjh.16727. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32304577. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bjh.16727

68 Tang et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020 Mar 27. doi: 10.1111/jth.14817. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32220112.: 
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jth.14817

69 Stanovisko hematologické společnosti USA, verze 2.1, 17. 4. 2020:  COVID-19 and VTE/Anticoagulation: Frequently Asked Questions:
https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-vte-anticoagulation

70 Anuj Sharma: Chloroquine paradox may cause more damage than help fight COVID-19.
Microbes and Infection 2020. doi.org/10.1016/j.micinf.2020.04.004

71 Maurizio Guastalegname, Alfredo Vallone: Could chloroquine/hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment?
Clinical Infectious Diseases 2020 doi.org/10.1093/cid/ciaa321

72 Smit
C et al. Chloroquine for SARS-CoV-2: Implications of Its Unique Pharmacokinetic and Safety Properties. Clin Pharmacokinet (2020). doi.org/10.1007/s40262-020-00891-1

73 Mayla Gabriela Silva Borba et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study). medRxiv doi: 
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.20056424v2

74
Lane JCE et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide-spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study. medRxiv doi: 10.1101/2020.04.08.20054551

75
COVID-19: reminder of risk of serious side effects with chloroquine and hydroxychloroquine https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/covid-19-reminder-risk-serious-side-effects-chloroquine-hydroxychloroquine_en.pdf

76
Médicaments utilisés chez les patients atteints du COVID-19 : une surveillance renforcée des effets indésirables - Point d'information: https://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Medicaments-utilises-chez-les-patients-atteints-du-COVID-19-une-surveillance-renforcee-des-effets-indesirables-Point-d-information

77
NCT03680274: fáze 3, Kanada, intervenční, randomizovaná, zaslepená, výsledky by měly být k dispozici 31. 12. 2021, respektive 31. 12. 2022 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03680274?cond=COVID&draw=5&rank=277

78
NCT04264533: fáze 2, Čína, intervenční, randomizovaná, zaslepená, výsledky by měly být k dispozici 30. 9. 2020 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04264533?cond=COVID&draw=5&rank=237

79
NCT04323514: fáze klinického hodnocení není známa, Itálie, intervenční, otevřená, nerandomizovaná, výsledky by měly být k dispozici 13. 3. 2021 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04323514?cond=COVID&draw=2&rank=7

80
Kashiouris MG et al. The Emerging Role of Vitamin C as a Treatment for Sepsis, Nutrients.2020 Jan 22;12(2). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31978969

81
Adnan, E: High Dose Intravenous Vitamin C treatment for COVID-19, https://www.researchgate.net/publication/339511104

82
http://www.sukl.cz/pripravky-obsahujici-hydroxychlorochin-a-chlorochin-riziko

83
WHO: Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected, 13 March 2020, https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/clinical-management-of-novel-cov.pdf

84
Jooyoung Cho  et al.: Influence of Vitamin C and Maltose on the Accuracy of Three Models of Glucose Meters, Ann Lab Med. 2016 May; 36(3): 271–274, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4773272/

85
Sumangala Vasudevan and Irl B. Hirsch: Interference of Intravenous Vitamin C With Blood Glucose Testing, Diabetes Care 2014 May; 37(5): e93-e94, https://care.diabetesjournals.org/content/37/5/e93.long

86
Sartor et al: The effects of intravenous vitamin C on point-of-care glucose monitoring, J Burn Care Res. 2015 Jan-Feb;36(1):50-6, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25127026

87
Smith et al: Accuracy of Point-of-Care Blood Glucose Level Measurements in Critically Ill Patients with Sepsis Receiving High-Dose Intravenous Vitamin C, Pharmacotherapy. 2018 Nov;38(11):1155-1161, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30230568

88
Souhrn údajů o přípravku (SmPC) Vitamin C Injektopas, http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?kod=0201312

89 Ministerstvo zdravotnictví povolilo distribuci, výdej a používání neregistrovaného léčivého přípravku Remdesivir, http://www.mzcr.cz/dokumenty/opatreni-mz-cr-2povoleni-lp-remdesivir-_19076_4135_5.html

90 EMA warns against using unproven cell-based therapies, 28. 4. 2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/ema-warns-against-using-unproven-cell-based-therapies_en.pdfhttp://www.sukl.cz/zdravotnicka-zarizeni/evropska-agentura-pro-lecive-pripravky-varuje-pred-pouzitim 

91 Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT), ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04280705: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705?intr=remdesivir&draw=2&rank=8

92 NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19: https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19?fbclid=IwAR1YXcmo3b_nrABI9mHn-DREiUaHBNe-Y4sOlDNb3SHgI2qpGkrxSAC1JdA

93 Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734™) in Participants With Severe Coronavirus Disease (COVID-19), ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04292899: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292899?term=NCT04292899&draw=2&rank=1

94 Tisková zpráva, Gilead, 29. 4. 2020: https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19

95 A Trial of Remdesivir in Adults With Severe COVID-19, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04257656: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656

96 Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

97 https://www.journals.elsevier.com/international-journal-of-antimicrobial-agents/news/joint-isac-and-elsevier-statement-on-gautret-et-al-paper

98 Joint ISAC and Elsevier statement on Gautret et al. paper [PMID 32205204]: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/jmv.25798

99 Rozhodnutí o dočasném povolení neregistrovaného humánního léčivého přípravku Avigan, MZ ČR, 17. 4. 2020: http://mzcr.cz/dokumenty/rozhodnuti-o-docasnem-povoleni-neregistrovaneho-humanniho-leciveho-pripravku-avi_19024_4135_1.html

100 Saiba Biotech, News on COVID-19: https://saiba-biotech.com/Latest

101 Effectiveness of Interleukin-6 Receptor Inhibitors in the Management of Patients with Severe SARS-CoV-2 Pneumonia: An Open-Label Multicenter Sequential Randomized Controlled Trial: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001275-32; Cohort Multiple randomized controlled trials open-label of immune modulatory drugs and other treatments in COVID-19 patients: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001246-18

102 Efficacy and Safety of Emapalumab and Anakinra in Reducing Hyperinflammation and Respiratory Distress in Patients With COVID-19 Infection: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04324021

103 Webové stránky společnosti InflaRx: https://www.inflarx.de/Home/Research---Development/Technology.html

104 A pragmatic adaptive open label, randomized Phase II/III multicenter study of IFX-1 in Patients with severe COVID-19 Pneumonia - "PANAMO": https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001335-28

105 Tisková zpráva, 9. 4. 2020: Severely Ill COVID-19 Patient at Leading Southern California Medical Center Extubated Three Days After Treatment with CytoDyn’s Leronlimab; Two Moderate COVID-19 Patients Removed from External Oxygen Following One Day of Treatment with Leronlimab and Discharged from Hospital: https://www.cytodyn.com/newsroom/press-releases/detail/412/severely-ill-covid-19-patient-at-leading-southern

106 EMA starts rolling review of remdesivir for COVID-19 https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-remdesivir-covid-19

107 Gilead´s Investigational Antiviral Remdesivir Receives U.S. Food and Drug Administration Emergency Use Authorization for the Treatment of COVID-19 https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/5/gileads-investigational-antiviral-remdesivir-receives-us-food-and-drug-administration-emergency-use-authorization-for-the-treatment-of-covid19?fbclid=IwAR0vaSXC8fh44Cb-fzDaN_rDsIISftOxArZ_Wj4bC2rhlUo1I92Yr9MfilA;
FDA - Fact Sheet for Healthcare Providers, Emergency Use Authorization (EUA) of Remdesivir https://www.fda.gov/media/137566/download

108 Emergency Use Authorization https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization

109 Zhou Y, Vedantham P, Lu K, et al. Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Res. 2015;116:76–84. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.01.011: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4774534/

110 Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181:1–10. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7102627/

111 Přehled probíhajících klinických studií s kamostat mesylátem: Camostat Mesylate in COVID-19 Outpatients: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04353284?intr=camostat&draw=2&rank=1; The Impact of Camostat Mesilate on COVID-19 Infection (CamoCO-19): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04321096?intr=camostat&draw=2&rank=3; Combination Therapy With Camostat Mesilate + Hydroxychloroquine for COVID-19 (CLOCC): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338906?intr=camostat&draw=2&rank=2; Open Label Study to Compare Efficacy, Safety and Tolerability of Hydroxychloroquine Combined With Azithromycin Compared to Hydroxychloroquine Combined With Camostat Mesylate and to "no Treatment" in SARS CoV 2 Virus (COSTA): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04355052?intr=camostat&draw=2&rank=4; Novel Agents for Treatment of High-risk COVID-19 Positive Patients: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04374019?intr=camostat&draw=2&rank=5

112 Příbalová informace kamostat mesylátu registrovaného v Japonsku: http://www.shijiebiaopin.net/upload/product/201272318373223.PDF

113 Doporučený postup pro použití rekonvalescentní plazmy v léčbě dospělých pacietnů s COVID-19, 5. 5. 2020: https://www.transfuznispolecnost.cz/aktuality/doporuceny-postup-pro-pouziti-rekonvalescentni-plazmy-v-lecbe-dospelych-pacietnu-s-covid-19-654

114 Recommendation of the Paul-Ehrlich-Institut for the Collection and Manufacture of COVID-19 Convalescent Plasma, 20. 4. 2020: https://www.pei.de/EN/newsroom/hp-news/2020/200407-recommendation-pei-covid-19-convalescent-plasma.html?nn=13581910

115 Přehled probíhajících studií s (re)konvalescentní plazmou: A randomized, prospective, open label clinical trial on the use of convalescent plasma compared to best supportive care in patients with severe COVID-19: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=covid-19+convalescent; Efficacy and Safety of Novel Treatment Options for Adults With COVID-19 Pneumonia (CCAP): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04345289?term=2020-001367-88&draw=2&rank=1

116 MSCs in COVID-19 ARDS: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04371393?intr=Remestemcel-L&draw=3&rank=16

117 MultiStem Administration for COVID-19 Induced ARDS (MACoVIA) (MACoVIA): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04367077?intr=multistem&draw=2&rank=4

118 Sheahan TP et al. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice. Sci Transl Med. 2020 Apr 29;12(541). pii: eabb5883. doi: 10.1126/scitranslmed.abb5883. Epub 2020 Apr 6. PubMed PMID: 32253226; PubMed Central PMCID: PMC7199910. https://stm.sciencemag.org/content/12/541/eabb5883

119 Corticosteroids During Covid-19 Viral Pneumonia Related to SARS-Cov-2 Infection (CORTI-Covid): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04344288

120 Efficacy of Methylprednisolone for Patients With COVID-19 Severe Acute Respiratory Syndrome (MP-C19): https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04323592; Qin YY et al. Effectiveness of glucocorticoid therapy in patients with severe coronavirus disease 2019: protocol of a randomized controlled trial. Chin Med J (Engl). 2020 May 5;133(9):1080-1086. doi: 10.1097/CM9.0000000000000791. PubMed PMID: 32149773; PubMed Central PMCID: PMC7147272: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32149773

121 Treatment with inhaled corticoids in patients with COVID-19 admitted to hospital with pneumonia: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001616-18/ES

122 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s kolchicinem a COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid-19&term=colchicine&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search

123 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s ruxolitinibem a COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid-19&term=ruxolitinib&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search

124 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s baricitinibem a COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid-19&term=baricitinib&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search

125 Pre-proof: Yueping L et al. Efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol in adult patients with mild/moderate COVID-19: an exploratory randomized controlled trial https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/MEDJ1.pdf

126 Preprint: Yueping L et al. An exploratory randomized controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI): https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.19.20038984v2

127 Přehled studií v databázi ClinicalTrials.gov s lopinavirem a COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=covid-19+and+lopinavir&cntry=&state=&city=&dist=

128 Meyerowitz, EA, Vannier, AGL, Friesen, MGN, et al. Rethinking the role of hydroxychloroquine in the treatment of COVID‐19. The FASEB Journal. 2020; 34: 6027– 6037. https://doi.org/10.1096/fj.202000919

129 Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Ranst MV. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323:264268. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15351731?dopt=Abstract

130 Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019‐nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30:269271https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0

131 Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS‐CoV‐2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double‐blinded, phase IIb cl. medRxiv. 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.20056424v2

132 Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID‐19: results of a randomized clinical trial. medRxiv. 2020 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v3

133
Mahévas M, Tran VT, Roumier M, et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ. 2020;369:m1844. Published 2020 May 14. doi:10.1136/bmj.m1844. https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1844

134 Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with COVID‐19: an open‐label, randomized, controlled trial. medRxiv. 2020 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.10.20060558v1

135 Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalization for pneumonia: associations with prednisone, disease‐modifying antirheumatic drugs, and anti‐tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum. 2006;54:628‐634 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.21568

136 Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Anti‐rheumatic drug use and risk of serious infections in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2007;46:11571160https://academic.oup.com/rheumatology/article/46/7/1157/2899485

137 Jang CH, Choi JH, Byun MS, Jue DM. Chloroquine inhibits production of TNF‐alpha, IL‐1beta and IL‐6 from lipopolysaccharide‐stimulated human monocytes/macrophages by different modes. Rheumatol. 2006;45:703‐710. https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1096/fj.202000919

138 Hung IF et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 8. pii: S0140-6736(20)31042-4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31042-4. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32401715. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31042-4/fulltext

139 Compassionate use programy schválené v Itálii: https://www.aifa.gov.it/programmi-di-uso-compassionevole-covid-19

140 Preprint: Clinical Outcomes and Plasma Concentrations 1 of Baloxavir Marboxil and Favipiravir in COVID-19 Patients: An Exploratory Randomized, Controlled Trial: 
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.29.20085761v1.full.pdf

141 Interim Clinical Guidance for Adults with suspected or confirmed COVID-19 in Belgium, 26. 5. 2020, Verze 9: https://covid-19.sciensano.be/sites/default/files/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf

142 COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Verze 12. 5. 2020 
https://files.covid19treatmentguidelines.nih.gov/guidelines/covid19treatmentguidelines.pdf

143 Chlorochin/Hydroxychlorochin: bezpečnostní opatření a sledování možných nežádoucích účinků u pacientů s COVID-19, aktualizace 14.5.2020, AEMPS (španělská léková agentura): https://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/medicamentosusohumano-3/seguridad-1/2020-seguridad-1/cloroquina-hidroxicloroquina-precauciones-y-vigilancia-de-posibles-reacciones-adversas-en-pacientes-con-covid-19/

144
Preprint: Neeltje van Doremalen et al. ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 1 pneumonia in rhesus macaques: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.13.093195v1.full.pdf

145
Science Media Centre: expert reaction to preprint on the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine and SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-preprint-on-the-chadox1-ncov-19-vaccine-and-sars-cov-2-pneumonia-in-rhesus-macaques/

146 Tisková zpráva spol. Moderna, 18. 5. 2020:
https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-positive-interim-phase-1-data-its-mrna-vaccine

147 Preprint: Hongyi C et al. First Clinical Study Using HCV Protease Inhibitor Danoprevir to Treat Naive and Experienced COVID-19 Patients: 
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20034041v1

148 Preprint: Zhaowei C et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial: 
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v3

149 Tisková zpráva spol. RedHill Pharma: RedHill Biopharma Receives FDA Approval for COVID-19 Clinical Study with Opaganib in t
he U.S., 8. 5. 2020: https://www.redhillbio.com/RedHill/Templates/showpage.asp?DBID=1&LNGID=1&TMID=178&FID=2432&PID=0&IID=15264

150 Tisková zpráva spol. RedHill Pharma: Additional Update on COVID-19 Compassionate Use with Opaganib in Israel Provided by RedHill Biopharma, 17. 4. 2020: 
https://www.redhillbio.com/RedHill/Templates/showpage.asp?DBID=1&LNGID=1&TMID=178&FID=2432&PID=0&IID=15258

151 Klinické hodnocení: Study to Evaluate t
he Safety and Efficacy of VIRAZOLE® in Hospitalized Adult Participants With Respiratory Distress Due to COVID-19: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04356677

152 Tisková zpráva NIH: NIH clinical t
rial testing antiviral remdesivir plus anti-inflammatory drug baricitinib for COVID-19 begins, 8. 5. 2020: https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-testing-antiviral-remdesivir-plus-anti-inflammatory-drug-baricitinib-covid-19-begins

153 Klinické hodnocení: Pilot study of single-dose bevacizumab as a treatment for acute respiratory distress syndrome in patients with COVID-19: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001541-39

154
Klinické hodnocení: Cohort Multiple randomized controlled trials open-label of immune modulatory drugs and other treatments in COVID-19 patients: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001246-18

155 Klinické hodnocení: IPH5401 (Anti-C5aR) in Combination With Durvalumab in Patients With Ad
vanced Solid Tumors (STELLAR-001): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03665129?term=IPH5401&draw=2&rank=1#contacts

156 Klinické hodnocení: A double-blind, randomized study versus placebo of avdoralimab (IPH5401), an anti-C5aR antibody, in patients with COVID-19 induced pneumonia: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001686-36

157 Tisková zpráva spol. Innate Pharma: First Patient Dosed in Avdoralimab Phase II Clinical Trial in COVID-19 Patients with Severe Pneumonia,
28. 4. 2020: http://www.innate-pharma.com/en/news-events/press-releases/first-patient-dosed-avdoralimab-phase-ii-clinical-trial-covid-19-patients-severe-pneumonia

158 Klinické hodnocení: Phase 3 multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of canakinumab on cytokine release syndrome in patients with COVID-19-induced pneumonia (CAN-COVID): https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=covid-19+canakinumab

159 Klinické hodnocení: Study of Efficacy and Safety of Canakinumab Treatment for CRS in Participants With C
OVID-19-induced Pneumonia (CAN-COVID): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04362813?term=canakinumab&cond=covid-19&draw=2&rank=1

160 Wang C, Li W, Drabek D, et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection [published correction appears in Nat Com
mun. 2020 May 14;11(1):2511]. Nat Commun. 2020;11(1):2251. Published 2020 May 4. doi:10.1038/s41467-020-16256-y: https://www.nature.com/articles/s41467-020-16256-y

161 Tisková zpráva spol. Regeneron: Regeneron Announces Important Adv
ances in Novel COVID-19 antibody program, 17. 3. 2020: https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-important-advances-novel-covid-19-antibody/

162 Článek: Fast-movin
g Regeneron eyes summer clinical trial for COVID-19 antibody cocktail therapy, 18. 5. 2020: https://www.fiercebiotech.com/research/fast-moving-regeneron-eyes-summer-clinical-trial-for-covid-19-antibody-cocktail-therapy

163 Tisková zpráva spol. Sorrento Therapeutics: STI-1499, A Po
tent Anti-SARS-CoV-2 Antibody, Demonstrates Ability To Completely Inhibit In Vitro Virus Infection In Preclinical Studies, 15. 5. 2020: https://investors.sorrentotherapeutics.com/news-releases/news-release-details/sti-1499-potent-anti-sars-cov-2-antibody-demonstrates-ability

164 Klinické hodnocení: Preliminary ran
domized controlled trial of poractant alfa (Curosurf®) by fiberoptic bronchoscopy-directed endobronchial administration in acute respiratory distress syndrome (ARDS) due to COVID-19 viral pneumonia. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2020-001598-66

165
Dokument otázek a odpovědí WHO: HCQ a COVID-19, 26. 5. 2020: https://www.who.int/news-room/q-a-detail/q-a-hydroxychloroquine-and-covid-19

166
Recruitment to the RECOVERY trial (including the Hydroxychloroquine arm) remains open; dopis zkoušejícím ve Velké Británii, 24. 5. 2020: https://www.recoverytrial.net/files/professional-downloads/recovery_noticetoinvestigators_2020-05-24_1422.pdf

167
Mezinárodní randomizovaná studie další léčby COVID-19 u hospitalizovaných pacientů, kteří jsou léčeni standardní péčí (SOLIDARITY): http://www.sukl.cz/modules/evaluation/detail.php?id=49531

168
Klinická studie: A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pirfenidone With Novel Coronavirus Infection: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04282902

169
 Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30225-3/fulltext

170 Klinická studie: Efficacy and Safety of Nintedanib in the Treatment of Pulmonary Fibrosis in Patients With Moderate to Severe COVID -19: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338802?term=nintedanib&cond=covid&draw=2&rank=1

171
Gaspari V, Zengarini C, Greco S, Vangeli V, Mastroianni A. Side effects of ruxolitinib in patients with SARS-CoV-2 infection: two case reports [published online ahead of print, 2020 May 22]. Int J Antimicrob Agents. 2020;106023. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.106023: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7243754/



Aktualizováno: 28. 5. 2020


Kontakty pro média: Mgr. Barbora Peterová, tisková mluvčí,
tel. 723 707 619, barbora.peterova@sukl_cz(tiskove@sukl_cz)