Aktualizace požadavků na držitele rozhodnutí o registraci ke zhodnocení rizika přítomnosti nitrosaminů

V souladu se spuštěnou procedurou podle čl. 5 odst. 3 nařízení (ES) č. 726/2004 jsou držitelé rozhodnutí o registraci humánních léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizované léčivé látky vyzváni, aby přezkoumali výrobu svých léčivých přípravků s ohledem na možnou přítomnost nitrosaminů.  

Pokud jsou nitrosaminy detekovány v některém z jejich léčivých přípravků, musejí držitelé rozhodnutí o registraci (dále jen „držitelé“) neprodleně informovat příslušné národní agentury pro léčivé přípravky, aby mohla být přijata vhodná regulační opatření.


V souladu se stanoviskem Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) podle čl. 5 odst. 3 nařízení (ES) č. 726/2004 o možné přítomnosti nitrosaminových nečistot v humánních léčivých přípravcích obsahujících chemicky syntetizované léčivé látky by měli držitelé jako preventivní opatření přezkoumat výrobu svých léčivých přípravků a identifikovat riziko přítomnosti nitrosaminových nečistot, a pokud takové riziko zjistí, přijmout opatření ke snížení rizika výskytu těchto nitrosaminových nečistot.

Držitelé by měli spolupracovat s výrobci léčivých látek (dále jen „API“) a konečného léčivého přípravku, aby přezkoumali výrobní postupy API a konečných přípravků s ohledem na opatření pro zabránění tvorby nitrosaminů, jakož i kontaminaci nebo křížovou kontaminaci, a to i s ohledem na jejich znalosti výrobních procesů.

Pro držitele registrací léčivých přípravků obsahujících sartany s tetrazolovým kruhem platí opatření, která byla výsledkem postupu přezkoumání (referralu) podle článku 31 směrnice 2001/83/ES, více informací je k dispozici na stránkách
 EMA (zde připomínáme, že podmínky, které byly výsledkem této referral procedury, musí být splněny ve lhůtách stanovených v příslušném Prováděcím rozhodnutí Komise). Samostatné přehodnocení bylo zahájeno rovněž u léčivých přípravků s obsahem léčivé látky ranitidin, viz http://www.sukl.cz/lecive-pripravky-s-obsahem-ranitidinu-zahajeno-prehodnoceni.

U léčivých přípravků obsahujících jinou chemicky syntetizovanou léčivou látku než sartany s tetrazolovým kruhem a ranitidinem by měly být provedeny následující kroky: 

Krok 1
Vyhodnocení rizika:

Držitelé by měli provést hodnocení rizika svých léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizované API. Držitelé spolu s výrobci API a výrobci konečných přípravků jsou povinni provádět hodnocení rizik pomocí zásad řízení rizik kvality, jak je uvedeno v pokynech ICH Q9. Měly by být použity zásady popsané v pokynech ICH M7 ve vztahu k hodnocení toxikologie, strategii kontroly a změnám výrobních procesů pro léčivé látky.

Držitelé by měli stanovit pořadí, v jakém budou hodnotit riziko u svých léčivých přípravků. Faktory, které lze vzít v úvahu, jsou uvedeny ve zveřejněných otázkách a odpovědíchU léčivých přípravků označených vysokou prioritou by mělo být hodnocení rizik provedeno okamžitě.

Hodnocení rizik všech dotčených léčivých přípravků by mělo být ukončeno nejpozději do 30. 9. 2020 (původní termín do 26. 3. 2020 byl dne 25. 3. 2020 prodloužený z důvodu problémů s dodržením termínu ze strany držitelů a z důvodu dopadů omezení vyplývajících z pandemie COVID-19). Držitelé by však měli informovat příslušné agentury neprodleně po ukončení hodnocení rizik a nebo v případě, že takové riziko identifikují.

Výsledkem kroku 1 musí být kompletní vyhodnocení rizika pro API i pro konečné přípravky.

Šablona průvodního dopisu dle vzoru uvedeného níže by měla již být použita, pokud bylo identifikováno riziko pro API. V takovém případě by měli držitelé přímo pokračovat s potvrzujícím testováním v kroku 2 pro konečný přípravek.

Pokud nebylo identifikováno riziko v API, držitelé by měli pokračovat ve vyhodnocení rizika pro konečný přípravek a předložit výsledky vyhodnocení rizika až poté, kdy budou mít k dispozici konečné závěry.  

Technické aspekty k předkládání analýzy rizik a jejich zasílání regulačním autoritám jsou upřesněny níže v části Podrobný postup pro léčivé přípravky registrované v ČR. Pokud je v důsledku hodnocení zjištěno riziko přítomnosti nitrosaminů, následuje krok 2.

K zasílání hodnocení rizik od držitelů SÚKL založil samostatnou e-mailovou adresu nitrosaminy@sukl_cz. Otázky a odpovědi k tomuto tématu budou řešeny centralizovaně ze strany EMA a CMDh (aktualizací dokumentu „Otázky a odpovědi“).

Vzory průvodních dopisů, které by držitelé neměli měnit:

Vzor průvodního dopisu, krok 1, bez identifikace rizika

Vzor průvodního dopisu, krok 1, s identifikací rizika


Krok 2
Potvrzující testování:

V případě, že výsledkem hodnocení rizika je riziko přítomnosti nitrosaminů, mělo by být provedeno potvrzující testování za použití náležitě validovaných citlivých analytických metod v souladu s prioritami vyplývajícími z hodnocení rizik provedeného v kroku 1. Léčivé přípravky označené jako vysoce prioritní by měly být testovány co nejdříve. Potvrzující testování všech léčivých přípravků, u nichž bylo zjištěno riziko výskytu nitrosaminů, a předložení požadovaných změn v registrační dokumentaci by mělo být ukončeno nejpozději do 3 let od zveřejnění tohoto oznámení na stránkách EMA (tj. do 26. 9. 2022).

Držitelé by měli neprodleně informovat příslušné národní agentury (pro SÚKL v tomto případě platí hlášení v režimu hlášení závady v jakosti: zavady@sukl_cz ), pokud testy potvrdí přítomnost nitrosaminové nečistoty bez ohledu na zjištěné množství.

Vzor průvodního dopisu, krok 2, bez detekce nitrosaminů

Vzor průvodního dopisu, krok 2, s detekcí nitrosaminů


Krok 3
Změny registrace:

Držitelé by měli včas požádat o změnu nebo změny registrace, aby zavedli jakékoli požadované změny, jako je například změna výrobního procesu léčivé látky nebo přípravku, změna specifikace léčivé látky nebo přípravku a změna kontrolních metod léčivé látky nebo přípravku.

Příslušné agentury by měly být neprodleně informovány, pokud zjištění naznačují bezprostřední riziko pro veřejné zdraví.

Podrobný postup pro léčivé přípravky registrované v ČR

centralizovaně registrovaných léčivých přípravků je za sběr informací odpovědná EMA, hodnocení rizik se zasílá pouze do EMA, SÚKL se v kopii neuvádí.

U MRP/DCP registrací, kde je ČR dotčeným členským státem (CMS), je třeba při zaslání hodnocení rizik určeném pro referenční členský stát (RMS) v podobě požadované daným RMS a v kopii uvést SÚKL – adresu nitrosaminy@sukl_cz. Pokud daný RMS umožní souhrnné zaslání pro více MRP čísel, ze zaslaného seznamu musí být zřejmé, které léčivé přípravky jsou registrované v daných členských státech, MRP čísla a registrační čísla.

U MRP/DCP registrací, kde je ČR referenčním členským státem (RMS), je možné zaslat hodnocení pro více MRP čísel daného držitele jako přílohu průvodního dopisu dle vzoru uvedeného v kroku 1 (buď bez identifikace rizika nebo s identifikací rizika a stejnými daty potvrzujících testování) e-mailem na adresu nitrosaminy@sukl_cz. Ze zaslaného seznamu musí být zřejmé, které léčivé přípravky jsou registrované v daných členských státech, MRP čísla a registrační čísla všech léčivých přípravků zahrnutých do hodnocení. Do předmětu e-mailu uvést „Outcome of risk assessment nitrosamines - Step 1“, „no risk“ nebo „potential risk“ a název držitele, případně číslo MRP/DCP procedury, v kopii na ostatní CMS. E-mail by měl být zaslán držitelem, nebo subjektem, který jej zastupuje.

národních registrací jsou 2 možnosti zaslání hodnocení rizik:

1. Zaslat hodnocení pro každý léčivý přípravek zvlášť na průvodním dopisu dle vzoru uvedeného v kroku 1 (buď s identifikací rizika nebo bez identifikace rizika) e-mailem na adresu nitrosaminy@sukl_cz, do předmětu e-mailu uvést „Outcome of risk assessment nitrosamines - Step 1“, „no risk“ nebo „potential risk“ a registrační číslo přípravku. 

nebo

2. Zaslat souhrnně seznam všech léčivých přípravků národně registrovaných v ČR daného držitele jako přílohu průvodního dopisu dle vzoru uvedeného v kroku 1 (buď s identifikací rizika nebo bez identifikace rizika), tj. v tomto případě by byl jeden e-mail s průvodním dopisem a seznamem s přípravky, u kterých je riziko identifikováno, a druhý e-mail s průvodním dopisem a seznamem s přípravky, u kterých riziko není identifikováno - v tomto případě uvést do předmětu e-mailu: „Outcome of risk assessment nitrosamines - Step 1“, „no risk“ nebo „potential risk“ a název držitele. Níže je uveden seznam národně registrovaných přípravků včetně držitelů rozhodnutí o registrací, tento seznam by měl být použitý pro vyfiltrování a zaslání dotčených přípravků spolu s uvedením, zda riziko bylo nebo nebylo identifikováno (uvést ve sloupci N: NE – tzn. riziko neidentifikováno, nebo ANO – tzn. riziko identifikováno, a poté sloupec O – tzn. termín updatu informací, ve vzoru uvedeném jako „<Insert timeline for update>“).  Pokud v seznamu některé přípravky uvedené nebudou, prosíme o jejich doplnění do seznamu, který bude zaslaný.

Seznam národně registrovaných léčivých přípravků k identifikaci rizik nitrosaminů, 3.1.2020.xlsx, soubor typu xlsx, (181,47 kB)

Bližší informace jsou uvedeny v dokumentech zveřejněných na stránkách EMA a CMDh:

EMA

Tisková zpráva ze dne 19. 9. 2019: EMA to provide guidance on avoiding nitrosamines in human medicines
Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”, aktualizace 27. 3. 2020
19. 9. 2019: Information on nitrosamines for marketing authorisation holders
26. 9. 2019: EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines

CMDh

https://www.hma.eu/226.html - Information on nitrosamines for marketing authorisation holders

Aktualizace 20. 12. 2019

Dne 3. 1. 2020 byla aktualizována tabulka dotčených národně registrovaných LP. Hodnocení rizika se týká rovněž radiofarmak.

Aktualizace 7. 1. 2020

Aktualizace 6. 4. 2020: přidána informace o prodloužení termínu na vyhodnocení rizika (krok 1) a upřesněny informace, kdy a jak se má toto vyhodnocení rizika zasílat; aktualizace Q&A na stránkách EMA a CMDh.

Sekce registrací