ePrivacy and GPDR Cookie Consent by TermsFeed Generator

Aktualizace požadavků na držitele rozhodnutí o registraci ke zhodnocení rizika přítomnosti nitrosaminů

V souladu se závěry procedury podle čl. 5 odst. 3 nařízení (ES) č. 726/2004 jsou držitelé rozhodnutí o registraci všech humánních léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizované léčivé látky a biologické léčivé látky vyzváni, aby přezkoumali výrobu svých léčivých přípravků s ohledem na možnou přítomnost nitrosaminů. Aktualizaci závěrů z 18.2.2021 lze najít na stránkách EMA.  

Biologické léčivé přípravky mají především tyto rizikové faktory:

  • obsahují chemicky syntetizované složky, u kterých je stejné riziko jako u chemicky syntetizovaných léčivých látek
  • při jejich výrobě je využíváno procesů, ve kterých jsou přidávána nitrosační činidla
  • jsou baleny v určitém druhu primárního obalu, jako jsou například blistry obsahující nitrocelulózu.

Pokud jsou nitrosaminy detekovány v některém z jejich léčivých přípravků, musejí držitelé rozhodnutí o registraci (dále jen „držitelé“) neprodleně informovat příslušné národní agentury pro léčivé přípravky, aby mohla být přijata vhodná regulační opatření.

Bližší informace jsou uvedeny ve zveřejněných otázkách a odpovědích ze dne 26. 2. 2021 a dále na webových stránkách CMDh.

Držitelé by měli spolupracovat s výrobci léčivých látek (dále jen „API“) a konečného léčivého přípravku, aby přezkoumali výrobní postupy API a konečných přípravků s ohledem na opatření pro zabránění tvorby nitrosaminů, jakož i kontaminaci nebo křížovou kontaminaci, a to i s ohledem na jejich znalosti výrobních procesů.

Pro držitele registrací léčivých přípravků obsahujících sartany s tetrazolovým kruhem platí opatření, která byla výsledkem postupu přezkoumání (referralu) podle článku 31 směrnice 2001/83/ES ze dne 2. 4. 2019 a následně aktualizována Prováděcím rozhodnutím Komise dne 19. 2. 2021. Více informací je k dispozici na stránkách EMA (zde připomínáme, že podmínky, které byly výsledkem této referral procedury, musí být splněny ve lhůtách stanovených v příslušném Prováděcím rozhodnutí Komise). Samostatné přehodnocení bylo provedeno rovněž u léčivých přípravků s obsahem léčivé látky ranitidin, jehož závěrem je pozastavení registrace dotčených přípravků.

U léčivých přípravků obsahujících jinou chemicky syntetizovanou léčivou látku než sartany s tetrazolovým kruhem a ranitidin a u biologických léčivých přípravků s rizikovými faktory by měly být provedeny následující kroky: 

Krok 1
Vyhodnocení rizika:

Držitelé by měli provést hodnocení rizika svých léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizované a biologické API. Držitelé spolu s výrobci API a výrobci konečných přípravků jsou povinni provádět hodnocení rizik pomocí zásad řízení rizik kvality, jak je uvedeno v pokynech ICH Q9. Měly by být použity zásady popsané v pokynech ICH M7 ve vztahu k hodnocení toxikologie, strategii kontroly a změnám výrobních procesů pro léčivé látky.

Držitelé by měli stanovit pořadí, v jakém budou hodnotit riziko u svých léčivých přípravků. Faktory, které lze vzít v úvahu, jsou uvedeny ve zveřejněných otázkách a odpovědích. U léčivých přípravků označených vysokou prioritou by mělo být hodnocení rizik provedeno okamžitě.

Hodnocení rizik léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizovanou léčivou látku (krok 1) mělo být ukončeno nejpozději do 31. 3. 2021, termín kroku 1 pro biologické léčivé přípravky byl stanoven na 1. 7. 2021.

Lhůta pro předložení hodnocení rizik krok 1 již uplynula. Každý držitel rozhodnutí o registraci těchto přípravků, který dosud nepředložil hodnocení rizik v rámci kroku 1, by tak měl učinit přednostně v souladu se stanoviskem CHMP podle čl. 5 odst. 3.  SÚKL připomíná, že konečnou odpovědnost za zajištění kvality, bezpečnosti a účinnosti svých léčivých přípravků má vždy držitel rozhodnutí o registraci.

Držitelé by měli informovat příslušné agentury neprodleně po ukončení hodnocení rizik, anebo v případě, že takové riziko identifikují.

Výsledkem kroku 1 musí být kompletní vyhodnocení rizika pro API i pro konečné přípravky.

  • Pokud bylo identifikováno riziko pro API, má být předložena šablona průvodního dopisu společně s přílohou dle vzorů uvedených níže V takovém případě by měli držitelé přímo pokračovat s potvrzujícím testováním v kroku 2 pro konečný přípravek.
  • Pokud nebylo identifikováno riziko v API, držitelé by měli pokračovat ve vyhodnocení rizika pro konečný přípravek a předložit výsledky vyhodnocení rizika až poté, kdy budou mít k dispozici konečné závěry.  

Technické aspekty k předkládání analýzy rizik a jejich zasílání regulačním autoritám jsou upřesněny níže v části Podrobný postup pro léčivé přípravky registrované v ČR. Pokud je v důsledku hodnocení zjištěno riziko přítomnosti nitrosaminů, následuje krok 2.

K zasílání hodnocení rizik od držitelů SÚKL založil samostatnou e-mailovou adresu nitrosaminy@sukl_cz. Otázky a odpovědi k tomuto tématu budou řešeny centralizovaně ze strany EMA a CMDh (aktualizací dokumentu „Otázky a odpovědi“).

Vzory šablon, které by držitelé neměli měnit:

Vzor průvodního dopisu, krok 1, bez identifikace rizika.docx, soubor typu docx, (20,62 kB)
Vzor průvodního dopisu, krok 1, s identifikací rizika.docx, soubor typu docx, (22,29 kB)

Vzor přílohy průvodního dopisu, krok 1, s identifikací rizika.xlsx, soubor typu xlsx, (11,27 kB)

Pozn.: V případě, že byl krok 1 předložen na starší verzi šablony, není třeba zasílat aktualizovanou verzi.

Krok 2
Potvrzující testování:

V případě, že výsledkem hodnocení rizika je riziko přítomnosti nitrosaminů, má být provedeno potvrzující testování za použití dostatečně citlivých, náležitě validovaných analytických metod v souladu s prioritami vyplývajícími z hodnocení rizik provedeného v kroku 1. Léčivé přípravky označené jako vysoce prioritní by měly být testovány co nejdříve. Potvrzující testování všech léčivých přípravků, u nichž bylo zjištěno riziko výskytu nitrosaminů mělo být ukončeno nejpozději do 26. 9. 2022 pro léčivé přípravky obsahující chemicky syntetizovanou léčivou látku a do 1. 7. 2023 pro biologické léčivé přípravky.

Lhůta pro předložení výsledků potvrzujícího testování v rámci kroku 2 již uplynula. Každý držitel rozhodnutí o registraci přípravků, který identifikoval riziko v rámci kroku 1 a dosud nepředložil výsledky potvrzujícího testování, by tak měl učinit přednostně v souladu se stanoviskem CHMP podle čl. 5 odst. 3.  SÚKL připomíná, že konečnou odpovědnost za zajištění kvality, bezpečnosti a účinnosti svých léčivých přípravků má vždy držitel rozhodnutí o registraci.

Držitelé by měli neprodleně informovat příslušné národní agentury (pro SÚKL v tomto případě platí hlášení v režimu hlášení závady v jakosti: zavady@sukl_cz ), pokud testy potvrdí přítomnost nitrosaminové nečistoty, bez ohledu na zjištěné množství.

Vzor průvodního dopisu, krok 2, bez detekce nitrosaminů.docx, soubor typu docx, (29,23 kB)

Vzor průvodního dopisu, krok 2, s detekcí nitrosaminů.docx, soubor typu docx, (44,07 kB)
Vzor přílohy průvodního dopisu, krok 2, s identifikací rizika.xlsx, soubor typu xlsx, (14,5 kB)

28. 7. 2023 byla publikována na stánkách EMA aktualizace dokumentu Otázky a odpovědi.

Otázka a odpověď č. 10 popisuje nově odsouhlasený postup kategorizace karcinogenní potence (CPCA) a podmínky zdokonaleného Amesova testu (EAT) pro stanovení přijatelného příjmu (AI) pro N-nitrosaminy. Seznam nitrosaminů, pro které byly Non-Clinical Working Party (NcWP) stanoveny AI, byl přesunut do nové Přílohy 1, která obsahuje všechny AI pro doposud stanovené N-nitrosaminy, včetně nově stanovených pomocí CPCA.  

Byla odsouhlasena aktualizace Otázek a odpovědí 20 a 21, kterými se odstranila možnost použití dočasného univerzálního AI (t-AI).

Otázka a odpověď č. 22 týkající se přístupu ke kontrole přítomnosti N-nitrosaminu překračujícího AI v průběhu implementace CAPA byla pozměněna s cílem rozšířit možnost použití na přípravky pro dlouhodobé podávání a vyjasnit platné limity.

Vzhledem k tomu, že v rámci výše uvedených aktualizací byly pro některé nitrosaminy publikovány nové nebo revidované AI, žádají se držitelé rozhodnutí o registraci přípravků, kterých se tyto nitrosaminy týkají, aby znovu předložili svou odpověď v kroku 2 v aktualizované šabloně.

 

Krok 3
Změny registrace:

V případě, že z výsledků potvrzujícího testování vyplyne nutnost implementace změny nebo změn, jako je například změna výrobního procesu léčivé látky nebo přípravku, změna specifikace léčivé látky nebo přípravku a změna kontrolních metod léčivé látky nebo přípravku, mají držitelé podat žádost o změnu nebo změny nejpozději do 1. 10. 2023 pro léčivé přípravky obsahující chemicky syntetizovanou léčivou látku a do 1. 7. 2023 pro biologické léčivé přípravky.

Termín pro krok 3 byl prodloužen v červenci 2022 z původního data 26. 9. 2022, a to z rozhodnutí CHMP a CMDh. Upozorňujeme, že termín pro krok 2 tímto není dotčen a zůstává 26. 9. 2022.

Příslušné agentury by měly být neprodleně informovány, pokud zjištění naznačují bezprostřední riziko pro veřejné zdraví.

Podrobný postup pro léčivé přípravky registrované v ČR

centralizovaně registrovaných léčivých přípravků je za sběr informací odpovědná EMA, hodnocení rizik se zasílá pouze do EMA, SÚKL se v kopii neuvádí.

U MRP/DCP registrací, kde je ČR dotčeným členským státem (CMS), je třeba při zaslání hodnocení rizik určeném pro referenční členský stát (RMS) v podobě požadované daným RMS a v kopii uvést SÚKL – adresu nitrosaminy@sukl_cz. Pokud daný RMS umožní souhrnné zaslání pro více MRP čísel, ze zaslaného seznamu musí být zřejmé, které léčivé přípravky jsou registrované v daných členských státech, MRP čísla a registrační čísla.

U MRP/DCP registrací, kde je ČR referenčním členským státem (RMS), je možné zaslat hodnocení (buď bez identifikace rizika nebo s identifikací rizika a stejnými daty potvrzujících testování) pro více MRP čísel daného držitele jako přílohu průvodního dopisu e-mailem na adresu nitrosaminy@sukl_cz. V případě seznamu léčivých přípravků s identifikací rizika musí být použita šablona uvedená výše. Ze zaslaného seznamu musí být zřejmé, které léčivé přípravky jsou registrované v daných členských státech, MRP čísla a registrační čísla všech léčivých přípravků zahrnutých do hodnocení. V předmětu e-mailu by mělo být uvedeno „Outcome of risk assessment nitrosamines - Step 1 (případně Step 2)“, „no risk“ nebo „potential risk“ a název držitele, případně číslo MRP/DCP procedury, v kopii je nutné uvést dotčené CMS. E-mail by měl být zaslán držitelem, nebo subjektem, který jej zastupuje.

národních registrací jsou 2 možnosti zaslání hodnocení rizik:

1. Zaslat hodnocení pro každý léčivý přípravek zvlášť na průvodním dopisu (buď bez identifikace rizika nebo s identifikací rizika včetně přílohy připravené dle šablony výše) e-mailem na adresu nitrosaminy@sukl_cz, do předmětu e-mailu uvést „Outcome of risk assessment nitrosamines - Step 1 (případně Step 2)“, „no risk“ nebo „potential risk“ a registrační číslo přípravku. 

nebo

2. Zaslat souhrnně seznam všech léčivých přípravků národně registrovaných v ČR daného držitele jako přílohu průvodního dopisu (buď s identifikací rizika nebo bez identifikace rizika), tj. v tomto případě by byl jeden e-mail s průvodním dopisem a seznamem (připraveným dle šablony výše) s přípravky, u kterých je riziko identifikováno, a druhý e-mail s průvodním dopisem a seznamem s přípravky, u kterých riziko není identifikováno. V tomto případě by mělo být uvedeno v předmětu e-mailu: „Outcome of risk assessment nitrosamines - Step 1 (případně Step 2)“, „no risk“ nebo „potential risk“ a název držitele. Níže je uveden seznam národně registrovaných přípravků včetně držitelů rozhodnutí o registrací, tento seznam by měl být použitý pro vyfiltrování dotčených přípravků. Zároveň v této podobě lze zaslat seznam dotčených léčivých přípravků, u kterých nebylo identifikováno riziko (tzn. uvést ve sloupci N: NE).  Seznam léčivých přípravků, u kterých bylo identifikováno riziko, by měl být zaslán v příloze připravené dle šablony výše.

Pokud v seznamu některé přípravky uvedené nebudou, prosíme o jejich doplnění do seznamu, který bude zaslaný.

Seznam národně registrovaných LP (biologické API) k identifikaci rizik nitrosaminů 15.4.2021.xlsx, soubor typu xlsx, (21,56 kB)


Seznam národně registrovaných LP (chemicky syntetizované API) k identifikaci rizik nitrosaminů 15.4.2021.xlsx, soubor typu xlsx, (177,44 kB)

Bližší informace jsou uvedeny v dokumentech zveřejněných na stránkách EMA a CMDh:

EMA: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/article-53-opinions#nitrosamine-impurities-in-human-medicinal-products-(updated-18/02/2021)-section

EMA: Nitrosamine impurities

EMA and CMDh: Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products.

CMDh: Information on nitrosamines for Marketing Authorisation Holders

CMDh: CMDh practical guidance for Marketing Authorisation Holders of nationally authorised products (incl. MRP/DCP) in relation to the Art. 5(3) Referral on Nitrosamines

 

Aktualizace 3. 1. 2020: Aktualizována tabulka dotčených národně registrovaných LP. Hodnocení rizika se týká rovněž radiofarmak.

Aktualizace 18. 8. 2020: Posunutý termín pro krok 1 pro chemicky syntetizované léčivé přípravky na 31. 3. 2021. Zavedena povinnost hodnocení rizika také pro určité typy biologických léčivých přípravků (Krok 1 do 1. 7. 2021 a Krok 3 do 1. 7. 2023). Byly aktualizovány dokumenty otázek a odpovědí a další dokumenty EMA a CMDh.

Aktualizace 8. 9. 2020: Přidány aktuální seznamy léčivých přípravků s chemicky syntetizovanými léčivými látkami a s biologickými léčivými látkami.

Aktualizace 20. 4. 2021: Přidány nové šablony příloh průvodních dopisů a aktualizované vzory průvodních dopisů. Dále byly aktualizovány seznamy léčivých přípravků s chemicky syntetizovanými léčivými látkami a s biologickými léčivými látkami a odkazy na dokumenty EMA a CMDh.

Aktualizace 6. 8. 2021: Aktualizován vzor průvodního dopisu, kroku 2, s detekcí nitrosaminů a odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh.

Aktualizace 7. 10. 2021: Aktualizován vzor průvodního dopisu, kroku 2, s detekcí nitrosaminů.

Aktualizace 3. 11. 2021: Aktualizovány odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh.

Aktualizace 5. 1. 2022: Aktualizovány odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh.

Aktualizace 31. 3. 2022: Aktualizovány odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh.

Aktualizace 8. 6. 2022: Aktualizovány odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh.

Aktualizace 5. 9. 2022: Prodloužení termínu pro podání kroku 3 u léčivých přípravků s chemicky syntetizovanými léčivými látkami.

Aktualizace 6. 9. 2022: Aktualizovány odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh.

Aktualizace 6. 2. 2023: Aktualizován vzor průvodního dopisu, kroku 2, s detekcí nitrosaminů.

Aktualizace 12. 5. 2023: Aktualizovány odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh.

Aktualizace 4. 8. 2023: Aktualizovány odkazy na dokumenty zveřejněné na stránkách EMA a CMDh – zásadní aktualizace Q/A a související požadavek na znovupředložení kroku 2 pro vyjmenované případy, aktualizace Practical guidance a navazující aktualizace Vzoru průvodního dopisu pro krok 2, kde byly identifikovány nitrosaminy. Doplněno upozornění, že povinnost předložit krok 1 a krok 2 trvá, ačkoli lhůta na jejich předložení uplynula.

Sekce registrací