Požadavek na držitele rozhodnutí o registraci ke zhodnocení rizika přítomnosti nitrosaminů

V souladu se spuštěnou procedurou podle čl. 5 odst. 3 nařízení (ES) č. 726/2004 jsou držitelé rozhodnutí o registraci humánních léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizované léčivé látky vyzváni, aby přezkoumali výrobu svých léčivých přípravků s ohledem na možnou přítomnost nitrosaminů.  

Pokud jsou nitrosaminy detekovány v některém z jejich léčivých přípravků, musejí držitelé rozhodnutí o registraci (dále jen „držitelé“) neprodleně informovat příslušné národní agentury pro léčivé přípravky, aby mohla být přijata vhodná regulační opatření.


V souladu se stanoviskem Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) podle čl. 5 odst. 3 nařízení (ES) č. 726/2004 o možné přítomnosti nitrosaminových nečistot v humánních léčivých přípravcích obsahujících chemicky syntetizované léčivé látky by měli držitelé jako preventivní opatření přezkoumat výrobu svých léčivých přípravků a identifikovat riziko přítomnosti nitrosaminových nečistot, a pokud takové riziko zjistí, přijmout opatření ke snížení rizika výskytu těchto nitrosaminových nečistot.

Držitelé by měli spolupracovat s výrobci léčivých látek (dále jen „API“) a konečného léčivého přípravku, aby přezkoumali výrobní postupy API a konečných přípravků s ohledem na opatření pro zabránění tvorby nitrosaminů, jakož i kontaminaci nebo křížovou kontaminaci, a to i s ohledem na jejich znalosti výrobních procesů.

Pro držitele registrací léčivých přípravků obsahujících sartany s tetrazolovým kruhem platí opatření, která byla výsledkem postupu přezkoumání (referralu) podle článku 31 směrnice 2001/83/ES, více informací je k dispozici na stránkách
 EMA (zde připomínáme, že podmínky, které byly výsledkem této referral procedury, musí být splněny ve lhůtách stanovených v příslušném Prováděcím rozhodnutí Komise). Samostatné přehodnocení bylo zahájeno rovněž u léčivých přípravků s obsahem léčivé látky ranitidin, viz http://www.sukl.cz/lecive-pripravky-s-obsahem-ranitidinu-zahajeno-prehodnoceni.

U léčivých přípravků obsahujících jinou chemicky syntetizovanou léčivou látku než sartany s tetrazolovým kruhem a ranitidinem by měly být provedeny následující kroky: 

Krok 1
Vyhodnocení rizika:

Držitelé by měli provést hodnocení rizika svých léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizované API. Držitelé spolu s výrobci API a výrobci konečných přípravků jsou povinni provádět hodnocení rizik pomocí zásad řízení rizik kvality, jak je uvedeno v pokynech ICH Q9. Měly by být použity zásady popsané v pokynech ICH M7 ve vztahu k hodnocení toxikologie, strategii kontroly a změnám výrobních procesů pro léčivé látky.

Držitelé by měli stanovit pořadí, v jakém budou hodnotit riziko u svých léčivých přípravků. Faktory, které lze vzít v úvahu, jsou uvedeny ve zveřejněných otázkách a odpovědíchU léčivých přípravků označených vysokou prioritou by mělo být hodnocení rizik provedeno okamžitě.

Hodnocení rizik všech dotčených léčivých přípravků by mělo být ukončeno nejpozději do 6 měsíců od zveřejnění tohoto oznámení na stránkách EMA, tj. do 26. 3. 2020. Držitelé by měli informovat příslušné agentury o ukončení hodnocení rizik. Technické aspekty k předkládání analýzy rizik a jejich zasílání regulačním autoritám jsou upřesněny níže v části Podrobný postup pro léčivé přípravky registrované v ČR. Pokud je v důsledku hodnocení zjištěno riziko přítomnosti nitrosaminů, následuje krok 2.

K zasílání hodnocení rizik od držitelů SÚKL založil samostatnou e-mailovou adresu 
nitrosaminy@sukl_cz. Otázky a odpovědi k tomuto tématu budou řešeny centralizovaně ze strany EMA a CMDh (aktualizací dokumentu „Otázky a odpovědi“).

Vzor průvodního dopisu, krok 1, bez identifikace rizika

Vzor průvodního dopisu, krok 1, s identifikací rizika


Krok 2
Potvrzující testování:

V případě, že výsledkem hodnocení rizika je riziko přítomnosti nitrosaminů, mělo by být provedeno potvrzující testování za použití náležitě validovaných citlivých analytických metod v souladu s prioritami vyplývajícími z hodnocení rizik provedeného v kroku 1. Léčivé přípravky označené jako vysoce prioritní by měly být testovány co nejdříve. Potvrzující testování všech léčivých přípravků, u nichž bylo zjištěno riziko výskytu nitrosaminů, a předložení požadovaných změn v registrační dokumentaci by mělo být ukončeno nejpozději do 3 let od zveřejnění tohoto oznámení na stránkách EMA (tj. do 18. 9. 2022).

Držitelé by měli neprodleně informovat příslušné národní agentury (pro SÚKL v tomto případě platí hlášení v režimu hlášení závady v jakosti: zavady@sukl_cz ), pokud testy potvrdí přítomnost nitrosaminové nečistoty bez ohledu na zjištěné množství.

Vzor průvodního dopisu, krok 2, bez detekce nitrosaminů

Vzor průvodního dopisu, krok 2, s detekcí nitrosaminů


Krok 3
Změny registrace:

Držitelé by měli včas požádat o změnu nebo změny registrace, aby zavedli jakékoli požadované změny, jako je například změna výrobního procesu léčivé látky nebo přípravku, změna specifikace léčivé látky nebo přípravku a změna kontrolních metod léčivé látky nebo přípravku.

Příslušné agentury by měly být neprodleně informovány, pokud zjištění naznačují bezprostřední riziko pro veřejné zdraví.

Podrobný postup pro léčivé přípravky registrované v ČR

centralizovaně registrovaných léčivých přípravků je za sběr informací odpovědná EMA, hodnocení rizik se zasílá pouze do EMA, SÚKL se v kopii neuvádí.

U MRP/DCP registrací, kde je ČR dotčeným členským státem (CMS), je třeba při zaslání hodnocení rizik určeném pro referenční členský stát (RMS) v podobě požadované daným RMS a v kopii uvést SÚKL – adresu nitrosaminy@sukl_cz. Pokud daný RMS umožní souhrnné zaslání pro více MRP čísel, ze zaslaného seznamu musí být zřejmé, které léčivé přípravky jsou registrované v ČR.

U MRP/DCP registrací, kde je ČR referenčním členským státem (RMS), je třeba zaslat hodnocení jednotlivě pro každé MRP číslo na průvodním dopisu dle vzoru uvedeného v kroku 1 (buď s identifikací rizika nebo bez identifikace rizika) e-mailem na adresu nitrosaminy@sukl_cz, do předmětu e-mailu uvést „Outcome of risk assessment nitrosamines - Step 1“ a číslo MRP/DCP procedury, v kopii na ostatní CMS. E-mail by měl být zaslán držitelem, nebo subjektem, který jej zastupuje.

národních registrací jsou 2 možnosti zaslání hodnocení rizik:

1. Zaslat hodnocení pro každý léčivý přípravek zvlášť na průvodním dopisu dle vzoru uvedeného v kroku 1 (buď s identifikací rizika nebo bez identifikace rizika) e-mailem na adresu nitrosaminy@sukl_cz, do předmětu e-mailu uvést „Outcome of risk assessment nitrosamines - Step 1“ a registrační číslo přípravku. 

nebo

2. Zaslat souhrnně seznam všech léčivých přípravků národně registrovaných v ČR daného držitele jako přílohu průvodního dopisu dle vzoru uvedeného v kroku 1 (buď s identifikací rizika nebo bez identifikace rizika), tj. v tomto případě by byl jeden e-mail s průvodním dopisem a seznamem s přípravky, u kterých je riziko identifikováno, a druhý e-mail s průvodním dopisem a seznamem s přípravky, u kterých riziko není identifikováno - v tomto případě uvést do předmětu e-mailu: „Outcome of risk assessment nitrosamines - Step 1“ , uvést „riziko ano“ nebo „riziko ne“ a název držitele. Níže je uveden seznam národně registrovaných přípravků včetně držitelů rozhodnutí o registrací, tento seznam by měl být použitý pro vyfiltrování a zaslání dotčených přípravků spolu s uvedením, zda riziko bylo nebo nebylo identifikováno (uvést ve sloupci N: NE – tzn. riziko neidentifikováno, nebo ANO – tzn. riziko identifikováno, a poté sloupec O – tzn. termín updatu informací, ve vzoru uvedeném jako „<Insert timeline for update>“).  Pokud v seznamu některé přípravky uvedené nebudou, prosíme o jejich doplnění do seznamu, který bude zaslaný.

Seznam národně registrovaných léčivých přípravků k identifikaci rizik nitrosaminů.xlsx

Bližší informace jsou uvedeny v dokumentech zveřejněných na stránkách EMA a CMDh:

EMA

Tisková zpráva ze dne 19. 9. 2019: EMA to provide guidance on avoiding nitrosamines in human medicines
Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”, aktualizace 11. 11. 2019
19. 9. 2019: Information on nitrosamines for marketing authorisation holders
26. 9. 2019: EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines

CMDh

https://www.hma.eu/226.html - Information on nitrosamines for marketing authorisation holders

Aktualizace 29. 11. 2019

Sekce registrací