Aktualizace požadavků na držitele rozhodnutí o registraci ke zhodnocení rizika přítomnosti nitrosaminů

V souladu se závěry procedury podle čl. 5 odst. 3 nařízení (ES) č. 726/2004 jsou držitelé rozhodnutí o registraci všech humánních léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizované léčivé látky a biologické léčivé látky vyzváni, aby přezkoumali výrobu svých léčivých přípravků s ohledem na možnou přítomnost nitrosaminů.  

Pokud jsou nitrosaminy detekovány v některém z jejich léčivých přípravků, musejí držitelé rozhodnutí o registraci (dále jen „držitelé“) neprodleně informovat příslušné národní agentury pro léčivé přípravky, aby mohla být přijata vhodná regulační opatření.

V souladu se zveřejněnými výstupy z tohoto přehodnocení EMA, které je k dispozici na stránkách EMA (aktualizace 9. 7. 2020), které se týkalo možné přítomnosti nitrosaminových nečistot v humánních léčivých přípravcích obsahujících chemicky syntetizované léčivé látky a biologické léčivé látky, by měli držitelé jako preventivní opatření přezkoumat výrobu svých léčivých přípravků a identifikovat riziko přítomnosti nitrosaminových nečistot, a pokud takové riziko zjistí, přijmout opatření ke snížení rizika výskytu těchto nitrosaminových nečistot. 

Výstup tohoto přehodnocení se nově týká také biologických léčivých přípravků, které mají především tyto rizikové faktory:

- obsahují chemicky syntetizované složky, u kterých je stejné riziko jako u chemicky syntetizovaných léčivých látek

- při jejich výrobě je využíváno procesů, ve kterých jsou přidávána nitrosační činidla

- jsou baleny v určitém druhu primárního obalu, jako jsou například blistry obsahující nitrocelulózu.

Bližší informace jsou uvedeny ve zveřejněných otázkách a odpovědích ze dne 3. 8. 2020 a dále na webových stránkách CMDh.

Držitelé by měli spolupracovat s výrobci léčivých látek (dále jen „API“) a konečného léčivého přípravku, aby přezkoumali výrobní postupy API a konečných přípravků s ohledem na opatření pro zabránění tvorby nitrosaminů, jakož i kontaminaci nebo křížovou kontaminaci, a to i s ohledem na jejich znalosti výrobních procesů.

Pro držitele registrací léčivých přípravků obsahujících sartany s tetrazolovým kruhem platí opatření, která byla výsledkem postupu přezkoumání (referralu) podle článku 31 směrnice 2001/83/ES, více informací je k dispozici na stránkách EMA (zde připomínáme, že podmínky, které byly výsledkem této referral procedury, musí být splněny ve lhůtách stanovených v příslušném Prováděcím rozhodnutí Komise). Samostatné přehodnocení bylo zahájeno rovněž u léčivých přípravků s obsahem léčivé látky ranitidin, viz http://www.sukl.cz/lecive-pripravky-s-obsahem-ranitidinu-zahajeno-prehodnoceni.

U léčivých přípravků obsahujících jinou chemicky syntetizovanou léčivou látku než sartany s tetrazolovým kruhem a ranitidin a u biologických léčivých přípravků s rizikovými faktory by měly být provedeny následující kroky: 

Krok 1
Vyhodnocení rizika:

Držitelé by měli provést hodnocení rizika svých léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizované a biologické API. Držitelé spolu s výrobci API a výrobci konečných přípravků jsou povinni provádět hodnocení rizik pomocí zásad řízení rizik kvality, jak je uvedeno v pokynech ICH Q9. Měly by být použity zásady popsané v pokynech ICH M7 ve vztahu k hodnocení toxikologie, strategii kontroly a změnám výrobních procesů pro léčivé látky.

Držitelé by měli stanovit pořadí, v jakém budou hodnotit riziko u svých léčivých přípravků. Faktory, které lze vzít v úvahu, jsou uvedeny ve zveřejněných otázkách a odpovědích. U léčivých přípravků označených vysokou prioritou by mělo být hodnocení rizik provedeno okamžitě.

Hodnocení rizik léčivých přípravků obsahujících chemicky syntetizovanou léčivou látku (krok 1) by mělo být ukončeno nejpozději do 31. 3. 2021 (původní termín do 26. 3. 2020 byl dne 25. 3. 2020 prodloužen na 30. 9. 2020 z důvodu problémů s dodržením termínu ze strany držitelů a z důvodu dopadů omezení vyplývajících z pandemie COVID-19; termín 30. 9. 2020 byl následně v rámci výstupu přehodnocení posunutý na 31. 3. 2021).

Termín kroku 1 pro biologické léčivé přípravky byl stanoven na 1. 7. 2021.

Držitelé by však měli informovat příslušné agentury neprodleně po ukončení hodnocení rizik, a nebo v případě, že takové riziko identifikují.

Výsledkem kroku 1 musí být kompletní vyhodnocení rizika pro API i pro konečné přípravky.

Šablona průvodního dopisu dle vzoru uvedeného níže by měla již být použita, pokud bylo identifikováno riziko pro API. V takovém případě by měli držitelé přímo pokračovat s potvrzujícím testováním v kroku 2 pro konečný přípravek.

Pokud nebylo identifikováno riziko v API, držitelé by měli pokračovat ve vyhodnocení rizika pro konečný přípravek a předložit výsledky vyhodnocení rizika až poté, kdy budou mít k dispozici konečné závěry.  

Technické aspekty k předkládání analýzy rizik a jejich zasílání regulačním autoritám jsou upřesněny níže v části Podrobný postup pro léčivé přípravky registrované v ČR. Pokud je v důsledku hodnocení zjištěno riziko přítomnosti nitrosaminů, následuje krok 2.

K zasílání hodnocení rizik od držitelů SÚKL založil samostatnou e-mailovou adresu nitrosaminy@sukl_cz. Otázky a odpovědi k tomuto tématu budou řešeny centralizovaně ze strany EMA a CMDh (aktualizací dokumentu „Otázky a odpovědi“).

Vzory průvodních dopisů, které by držitelé neměli měnit:

Vzor průvodního dopisu, krok 1, bez identifikace rizika

Vzor průvodního dopisu, krok 1, s identifikací rizika

Krok 2
Potvrzující testování:

V případě, že výsledkem hodnocení rizika je riziko přítomnosti nitrosaminů, mělo by být provedeno potvrzující testování za použití náležitě validovaných citlivých analytických metod v souladu s prioritami vyplývajícími z hodnocení rizik provedeného v kroku 1. Léčivé přípravky označené jako vysoce prioritní by měly být testovány co nejdříve. Potvrzující testování všech léčivých přípravků, u nichž bylo zjištěno riziko výskytu nitrosaminů, a předložení požadovaných změn v registrační dokumentaci by mělo být ukončeno nejpozději do 26. 9. 2022 pro léčivé přípravky obsahující chemicky syntetizovanou léčivou látku a do 1. 7. 2023 pro biologické léčivé přípravky.

Držitelé by měli neprodleně informovat příslušné národní agentury (pro SÚKL v tomto případě platí hlášení v režimu hlášení závady v jakosti: zavady@sukl_cz ), pokud testy potvrdí přítomnost nitrosaminové nečistoty bez ohledu na zjištěné množství.

Vzor průvodního dopisu, krok 2, bez detekce nitrosaminů

Vzor průvodního dopisu, krok 2, s detekcí nitrosaminů


Krok 3
Změny registrace:

Držitelé by měli včas požádat o změnu nebo změny registrace, aby zavedli jakékoli požadované změny, jako je například změna výrobního procesu léčivé látky nebo přípravku, změna specifikace léčivé látky nebo přípravku a změna kontrolních metod léčivé látky nebo přípravku.

Příslušné agentury by měly být neprodleně informovány, pokud zjištění naznačují bezprostřední riziko pro veřejné zdraví.

Podrobný postup pro léčivé přípravky registrované v ČR

centralizovaně registrovaných léčivých přípravků je za sběr informací odpovědná EMA, hodnocení rizik se zasílá pouze do EMA, SÚKL se v kopii neuvádí.

U MRP/DCP registrací, kde je ČR dotčeným členským státem (CMS), je třeba při zaslání hodnocení rizik určeném pro referenční členský stát (RMS) v podobě požadované daným RMS a v kopii uvést SÚKL – adresu nitrosaminy@sukl_cz. Pokud daný RMS umožní souhrnné zaslání pro více MRP čísel, ze zaslaného seznamu musí být zřejmé, které léčivé přípravky jsou registrované v daných členských státech, MRP čísla a registrační čísla.

U MRP/DCP registrací, kde je ČR referenčním členským státem (RMS), je možné zaslat hodnocení pro více MRP čísel daného držitele jako přílohu průvodního dopisu dle vzoru uvedeného v kroku 1 (buď bez identifikace rizika nebo s identifikací rizika a stejnými daty potvrzujících testování) e-mailem na adresu nitrosaminy@sukl_cz. Ze zaslaného seznamu musí být zřejmé, které léčivé přípravky jsou registrované v daných členských státech, MRP čísla a registrační čísla všech léčivých přípravků zahrnutých do hodnocení. Do předmětu e-mailu uvést „Outcome of risk assessment nitrosamines - Step 1“, „no risk“ nebo „potential risk“ a název držitele, případně číslo MRP/DCP procedury, v kopii na ostatní CMS. E-mail by měl být zaslán držitelem, nebo subjektem, který jej zastupuje.

národních registrací jsou 2 možnosti zaslání hodnocení rizik:

1. Zaslat hodnocení pro každý léčivý přípravek zvlášť na průvodním dopisu dle vzoru uvedeného v kroku 1 (buď s identifikací rizika nebo bez identifikace rizika) e-mailem na adresu nitrosaminy@sukl_cz, do předmětu e-mailu uvést „Outcome of risk assessment nitrosamines - Step 1“, „no risk“ nebo „potential risk“ a registrační číslo přípravku. 

nebo

2. Zaslat souhrnně seznam všech léčivých přípravků národně registrovaných v ČR daného držitele jako přílohu průvodního dopisu dle vzoru uvedeného v kroku 1 (buď s identifikací rizika nebo bez identifikace rizika), tj. v tomto případě by byl jeden e-mail s průvodním dopisem a seznamem s přípravky, u kterých je riziko identifikováno, a druhý e-mail s průvodním dopisem a seznamem s přípravky, u kterých riziko není identifikováno - v tomto případě uvést do předmětu e-mailu: „Outcome of risk assessment nitrosamines - Step 1“, „no risk“ nebo „potential risk“ a název držitele. Níže je uveden seznam národně registrovaných přípravků včetně držitelů rozhodnutí o registrací, tento seznam by měl být použitý pro vyfiltrování a zaslání dotčených přípravků spolu s uvedením, zda riziko bylo nebo nebylo identifikováno (uvést ve sloupci N: NE – tzn. riziko neidentifikováno, nebo ANO – tzn. riziko identifikováno, a poté sloupec O – tzn. termín updatu informací, ve vzoru uvedeném jako „<Insert timeline for update>“).  Pokud v seznamu některé přípravky uvedené nebudou, prosíme o jejich doplnění do seznamu, který bude zaslaný.

Seznam národně registrovaných LP (biologické API) k identifikaci rizik nitrosaminů 2.9.2020.xlsx, soubor typu xlsx, (22,05 kB)


Seznam národně registrovaných LP (chemicky syntetizované API) k identifikaci rizik nitrosaminů 2.9.2020.xlsx, soubor typu xlsx, (177,43 kB)

Bližší informace jsou uvedeny v dokumentech zveřejněných na stránkách EMA a CMDh:


EMA: Article 5(3) opinions: Nitrosamine impurities in human medicinal products (Updated 9 July 2020): https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/article-53-opinions#nitrosamine-impurities-in-human-medicinal-products-(updated-9-july-2020)-section

EMA: Nitrosamine impurities: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/nitrosamine-impurities

EMA and CMDh: Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-questions-answers-marketing-authorisation-holders/applicants-chmp-opinion-article-53-regulation-ec-no-726/2004-referral-nitrosamine-impurities-human-medicinal-products_en.pdf

CMDh: Information on nitrosamines for Marketing Authorisation Holders: https://www.hma.eu/620.html

Aktualizace 20. 12. 2019

Dne 3. 1. 2020 byla aktualizována tabulka dotčených národně registrovaných LP. Hodnocení rizika se týká rovněž radiofarmak.

Aktualizace 7. 1. 2020

Aktualizace 18. 8. 2020: Posunutý termín pro krok 1 pro chemicky syntetizované léčivé přípravky na 31. 3. 2021. Zavedena povinnost hodnocení rizika také pro určité typy biologických léčivých přípravků (Krok 1 do 1. 7. 2021 a Krok 3 do 1. 7. 2023). Byly aktualizovány dokumenty otázek a odpovědí a další dokumenty EMA a CMDh.

Aktualizace 8. 9. 2020: přidány aktuální seznamy léčivých přípravků s chemicky syntetizovanými léčivými látkami a s biologickými léčivými látkami.

Sekce registrací