Hodnocení dodávek léčivých přípravků ze skupiny léčiv ovlivňujících hladinu lipidů se týká léčivých přípravků z ATC skupiny C10AC – fibráty, C10AA – inhibitory HMG CoA reduktázy a léčivé látky ezetimib – ATC skupina C10AX. Základní sledované parametry v dodávkách léčivých přípravků jsou počty dodaných balení, počty definovaných denních dávek a finanční náklady v cenách původce za vybrané časové období. Údaje o dodávkách léčivých přípravků jsou získávány výhradně z pravidelných hlášení distributorů oprávněných na základě platného povolení k této činnosti, nejedná se tedy o reálnou spotřebu léků pacienty. Následující hodnocení se podrobněji zabývá hodnocením ATC skupiny C10AA (inhibitory HMG CoA reduktázy).
FIBRÁTY
Před nástupem inhibitorů HMG CoA reduktázy byly používány v léčbě poruch lipidového metabolismu především fibráty (ATC skupina C10AB). V současné době jsou v České republice používány dvě léčivé látky ze skupiny fibrátů, a to především fenofibrát (ATC skupina C10AB05) a v menší míře ciprofibrát (ATC skupina C10AB08). Vývoj v dodávkách léčivých přípravků určených k léčbě poruch lipidového metabolismu ve sledovaném časovém období jednoznačně dokládá dominantní postavení statinů na úkor léčivých přípravků ze skupiny fibrátů. Ještě v roce 2002 nebyl rozdíl v dodávkách statinů a fibrátů tak zřetelný (statinů dodáno přibližně o jeden milion kusů balení více). Nejvyšší dodávky fibrátů byly zaznamenány v roce 2005, celkem 1 723 112 kusů balení, v roce 2006 dochází k poklesu dodávek dodaných balení o 30 procent. Na dalším poklesu dodávek léčivých přípravků ze skupiny fibrátů mohlo mít vliv i rozhodnutí pracovní skupiny pro farmakovigilanci (PhVWP) Evropské lékové agentury z roku 2007, kterým byly fibráty, v hlavní indikaci smíšené hyperlipidémie, určeny až jako lék druhé volby, v případě, že nelze podat statiny. A trend poklesu dodávek pokračoval až do roku 2012. Nástup dodávek statinů pozorujeme od roku 2006 a jejich dominantní postavení na trhu dokládají údaje z roku 2012: dodáno bylo více jak šest milionů kusů balení statinů oproti necelým 660 tisícům kusů balení léčivých přípravků ze skupiny fibrátů. Názorně je porovnání v dodávkách fibrátů a statinů zobrazena v následujícím grafu.
Fibráty si svůj význam v terapii poruch lipidového metabolismu v současné době uchovaly především při léčbě zvýšených hladin triacylglycerolů, v kombinaci se statiny u smíšené hyperlipidémie u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem a také v případech, kdy léčba statiny není tolerována, nebo je kontraindikována. (3) V současné době je pacientům k dispozici řada léků, včetně generických přípravků, s léčivou látkou fenofibrát např. Lipanthyl, Lypanthyl Supra, Febira a další. Dodávky mají i léčivé přípravky s ciprofibrátem, na trhu je léčivý přípravek Lipanor.
EZETIMIB
Další léčivou látkou se stejným indikačním uplatněním je ezetimib (ATC skupina C10AX09 – jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů). Ezetimib selektivně inhibuje intestinální absorbci cholesterolu, tímto mechanismem je snižován přísunu cholesterolu ze střev do jater. Léčivé přípravky s ezetimibem se podávají současně se statiny jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých terapeutický efekt statinů není dostačující, nebo podávání statinů není vhodné. Ezetimib je dále indikován u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií (HoFH) a homozygotní sitosterolémií (phytosterolemií). Na rozdíl od statinů nebyl prokázán příznivý vliv ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. (3) V ČR je v současnosti registrováno několik léčivých přípravků s ezetimibem (Tezzimi, Ezen, Egitim) ale dodávky na trh byly zaznamenány pouze u léčivého přípravku Ezetrol. Tohoto léčivého přípravku bylo dodáno v roce 2012 celkem 170 710 kusů balení léčivého přípravku s 5 121 298 DDD za 140 874 342 Kč v ceně původce.
STATINY
Inhibitory HMG CoA reduktázy, které jsou běžně označovány termínem statiny, patří mezi nejčastěji předepisované léčivé přípravky ve světě. V současné době platí toto tvrzení i pro situaci v České republice. U nás se statiny objevily na trhu poprvé v osmdesátých letech minulého století a od té doby dochází k postupnému a výraznému nárůstu dodávek této skupiny léků. Trend nárůstu dodávek se projevuje ve všech základních ukazatelích, které se využívají při sledování vývoje dodávek léčivých přípravků, tedy v počtech dodaných balení, počtech definovaných denních dávek (DDD) a finančních nákladech v cenách původce. Na začátku sledovaného období, v roce 2002, byly zaznamenány dodávky statinů v množství 2 658 630 kusů balení s 50 883 563 DDD za 1 050 801 863 Kč v ceně původce. Do konce loňského roku došlo k 137% nárůstu v počtech dodaných balení, k 540% nárůstu počtů DDD a k téměř 72% nárůstu finančních nákladů u celé skupiny inhibitorů HMG CoA reduktázy. Z údajů o dodávkách za první pololetí roku 2013 lze usoudit, že trend nárůstu dodávek této skupiny léků bude pokračovat i v tomto roce. Za hodnocené desetileté období bylo maxima v dodávkách balení dosaženo v roce 2007, celkem 6 759 043 kusů balení. Počty DDD prudce rostly s kulminací dodávek v roce 2012. Z nárůstu dodaných DDD lze usuzovat, že ve větší míře jsou předepisována velká balení této skupiny léčivých přípravků. Finanční náklady za sledované období dosáhly maxima také v roce 2012, výdaje za statiny v tomto roce přesáhly 1,8 mld. Kč.
V následujícím grafu je zobrazen vývoj v dodávkách ATC skupiny C10AA v počtech dodaných balení, DDD a finančních nákladech v letech 2002–2012.
Při pohledu do historie vzniku statinů je zajímavé, že první inhibitor HMG CoA reduktázy, který dostal název mevastatin, vznikl podobně jako první antibiotika, tedy izolací produktu živého organismu (v případě mevastatinu plísně Penicillium citricum). Mevastatin byl poprvé izolován v sedmdesátých letech v Japonsku, a i když se ukázalo, že je při dlouhodobém používání toxický a do praktického použití se nedostal, znamenal jeho objev výrazný impuls pro vývoj dalších léčivých látek sloužících k léčbě zvýšených hladin cholesterolu v krvi. V osmdesátých letech následoval lovastatin, který se již na základě proběhlých klinických studií k pacientům dostal a dodnes je využíván. Další vývoj směřoval od čistě přírodních léčivých látek po semisyntetické až k nejmodernějším, čistě syntetickým preparátům, jako jsou atorvastatin, rosuvastatin a fluvastatin. Původní očekávání pozitivních účinků statinů při léčbě pacientů s hypercholesterolémií a aterosklerózou se na základě nových poznatků rozšířilo i o další léčebné indikace, především o léčbu, ale i prevenci kardiovaskulárních onemocnění. (1)
Jednotlivé léčivé látky ze skupiny blokátorů nitrobuněčné syntézy cholesterolu se mohou lišit účinností, mechanismus jejich působení je však totožný.
„Blokáda základního enzymu endogenní biosyntézy cholesterolu hydroxymetylglutaryl koenzym A (HMG CoA) reduktázy vede k nitrobuněčnému nedostatku cholesterolu, který se projeví nárůstem počtu receptorů pro LDL cholesterol na povrchu buněčné membrány. Cholesterol škodící v krevním řečišti se rychleji přesouvá do nitrobuněčného prostoru, kde je využit.
Základem účinku molekuly statinu je kompetitivní inhibice klíčového enzymu biosyntézy cholesterolu 3-HMG-CoA reduktázy. Výše popsaným mechanizmem dochází ke snížení koncentrace LDL cholesterolu v plazmě. Statiny snižují hladinu triglyceridů a příznivě ovlivňují hladiny HDL cholesterolu.“(1)
Na základě rozsáhlých intervenčních studií i klinických zkušeností s léčbou a podáváním statinů u mnoha tisíc pacientů na celém světě jsou k dispozici údaje potvrzující pozitivní působení statinů na lidské zdraví. Statiny mají při racionální podávání svůj význam při léčbě a prevenci kardiovaskulárních onemocnění a mohou se tak podílet na snižování kardiovaskulární mortality i morbidity. Jako všechny léčivé přípravky i statiny mají ovšem své nežádoucí účinky, na které musí být při léčbě vždy brán zřetel. V současné době je prokázána možnost rozvoje diabetu 2. typu, především u osob s dalšími rizikovými faktory pro vznik tohoto onemocnění. Diabetogenní účinek mají všechny statiny a u lidí s rizikovými faktory diabetu 2. typu je přibližně desetiprocentní riziko rozvoje cukrovky 2. typu. Mezi další nežádoucí účinky patří svalová myalgie, která se projevuje v mírnější podobě svalovou slabostí, v těžkých případech může vést i k rhabdomyolýze s akutním renálním selháním. Tyto případy však bývají ojedinělé. Jako další nežádoucí účinky při léčbě statiny bývají zmiňovány poruchy paměti, zmatenost, nespavost; vliv statinů na vznik maligních onemocnění nebyl dosud jednoznačně prokázán. Nežádoucí účinky statinů lze eliminovat či zmírnit úpravou terapie, nebo snížením předepsané dávky. (4)
Do ATC skupiny C10AA (inhibitory HMG CoA reduktázy) zařazujeme podle klasifikace vytvořené Světovou zdravotnickou organizací následující léčivé látky:
C10AA01 – simvastatin
C10AA02 – lovastatin
C10AA03 – pravastatin
C10AA04 – fluvastatin
C10AA05 – atorvastatin
C10AA06 – cerivastatin – v ČR není registrován LP s touto léčivou látkou
C10AA07 – rosuvastatin
C10AA08 – pitavastatin – v ČR není registrován LP s touto léčivou látkou
Vývoj v dodávkách těchto léčivých látek v letech 2002–2012 zobrazuje následující graf. V roce 2002 měly dominantní postavení na trhu léčivé přípravky s obsahem simvastatinu, dodány byly téměř dva miliony kusů balení. Největší dodávky léčivých přípravků obsahujících simvastatin byly v letech 2004 a 2005, od té dobu dochází k postupnému poklesu. Lovastatin patří mezi nejstarší statiny, v roce 2002 bylo dodáno 170 376 kusů balení, od té doby pozorujeme pokles dodávek až na 41 853 kusů balení léčivých přípravků s obsahem lovastatinu v roce 2012. Nejmenší dodávky z celé skupiny statinů měly léčivé přípravky s obsahem pravastatinu, v letech 2005–2008 nebyly tyto léčivé přípravky vůbec obchodovány Nejvíce využívaným statinem v současné době je v České republice atorvastatin, v roce 2002 bylo dodáno 229 628 kusů balení. Skokový nárůst v dodávkách této ATC skupiny začal v roce 2005, oproti roku 2004 došlo k 196% nárůstu v dodávkách až k maximu v roce 2010, kdy bylo dodáno téměř 3,9 milionů kusů balení s léčivou látkou atorvastatin. V roce 2012 dochází k mírnému poklesu na přibližně 3,6 milionů dodaných balení. Dodávky léků s obsahem léčivé látky fluvastatin jsou od roku 2002 poměrně stabilní a pohybují se v rozmezí 220 až 406 tisíc kusů dodaných balení za rok. Od roku 2008 je k dispozici zatím nejnovější statin (rosuvastatin). V roce 2008 bylo dodáno prvních 15 400 kusů balení s touto léčivou látkou, v roce 2011 to bylo již 641 944 a na konci roku 2012 překročily dodávky milion balení.
Léčivé přípravky s obsahem simvastatinu jsou na trhu v České republice od roku 1991. Uplatňují se především při léčbě primární hypercholesterolemie, kdy dieta a ostatní nefarmakologická léčba není účinná, dále při léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie a v neposlední řadě v rámci kardiovaskulární prevence u pacientů s rozvinutým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetem mellitus, kteří mají normální nebo zvýšené koncentrace cholesterolu. Oproti novějším statinům má simvastatin horší bezpečnostní profil ve smyslu interakcí s jinými léky, jeho užívání je kontraindikováno při současném podávání itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorů HIV-proteázy a některých antibakteriálních přípravků. (3)
Na trhu je celá řada léčivých přípravků s obsahem simvastatinu, od originálního léku Zocor až po generické přípravky jako např. Simvacard, Simgal, Vasilip, Simvax, Simvastatin Mylan a řada dalších. V roce 2012 nejčastěji předepisovaným léčivým přípravkem s obsahem simvastatinu byl lék Zocor 20 mg, 28x20mg, obalované tablety. Dodáno bylo celkem 193 176 kusů balení s 3 605 959 DDD.
Léčivá látka lovastatin (ATC skupina C10AA02) patří mezi nejstarší hypolipidemika a je prvním ze skupiny statinů, který byl v České republice používán. Od roku 2002 pozorujeme pokles dodávek léčivých přípravků s lovastatinem z původních 170 376 kusů balení v roce 2002 až na 41 853 kusů dodaných balení v roce 2012 (pokles o 75 %). V současné době je na našem trhu jediný lék s lovastatinem a to Medostatin, tablety, síla 20 mg a 40 mg. Léčivý přípravek je indikován ke snížení hladin celkového a LDL cholesterolu při hyperlipidémii, kdy dieta ani jiná nefarmakologická opatření nejsou účinná. Nejčastěji se předepisuje u pacientů s primární hypercholesterolémií a dále u pacientů s kombinovanou hypercholesterolémií a hypertriglyceridémií. (3) V roce 2000 bylo dodáno celkem 27 054 kusů balení. Na konci sledovaného období bylo dodáno celkem 41 853 kusů balení Medostatinu. Úhrada z veřejného zdravotního pojištění byla pro obě síly stanovena v polovině roku 2013.
Ze skupiny léčivých látek s obsahem fluvastatinu (ATC skupina C10AA04) je v ČR k dispozici pacientům dostatečné množství léčivých přípravků, od originálního léku Lescol XL až po řadu generik. Léčivý přípravek Lescol Xl, síla 80 mg je na trhu od roku 2001. Lescol XL je indikován k léčbě dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií, v případě, že dietní režim a další nefarmakologická léčba (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) nejsou dostačující. Dále se uplatňuje v sekundární prevenci závažných srdečních příhod u dospělých pacientů s ischemickou chorobou srdeční po perkutánní koronární intervenci. (3) Nejvyšší dodávky léčivého přípravku Lescol XL ve sledovaném časovém období let 2002–2012 byly v roce 2009, kdy bylo dodáno celkem 402 135 kusů balení s 15 013 027 DDD. V tomto roce se také objevují na trhu první generické přípravky s fluvastatinem a dodávky originálního léku postupně klesají až na 293 106 kusů balení v roce 2012. V současné době je na trhu několik generických přípravků s fluvastatinem, např. od roku 2009 Fluvastatin Mylan 80 mg, od roku 2011 Fluvastatain Actavis 80 mg a od roku 2012 Fluvastatin Teva 80 mg, jejich dodávky jsou však stále výrazně nižší než dodávky originálního léku Lescol XL. I tato skupina statinů je částečně hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Atorvastatin (ATC skupina C10AA05) patří v současné době k nejčastěji předepisovanému statinu v ČR, je jím léčeno více jak padesát procent pacientů. (2) Léčivé přípravky s obsahem atorvastatinu jsou indikovány při léčbě primární hypercholesterolemie a smíšené (kombinované) hyperlipidemie, heterozygotní familliární hypercholeterolemie, homozygotní familiární hypercholesterolemie a dále při prevenci kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody. (3) Originální lék Sortis je na trhu od roku 2001. V roce 2002 bylo celkem dodáno 229 628 kusů balení léku Sortis, v roce 2012 to již bylo celkem 823 110 kusů balení, což představuje 258% nárůst dodávek.
Od roku 2003 nastupuje první generikum s atorvastatinem s obchodním názvem Tulip a v roce 2005 další: Torvacard a Atoris. Dodávky zmiňovaných generických přípravků se postupně od roku 2007 dostávají na úroveň dodávek originálního léku. V roce 2012 je registrováno několik desítek léků s obsahem atorvastatinu, ne všechny jsou ovšem obchodovány. Některé ze zmiňovaných léčivých přípravků jsou částečně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Rosuvastatin (ATC skupina C10AA07) patří k novým a velmi účinným statinům s primárním místem účinku v játrech. Je indikován k léčbě dospělých pacientů, dospívajících a dětí od 10 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa) s výjimkou heterozygotní familiární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie(typ IIb), jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a tělesnou aktivitu není uspokojivá. Dále se využívá v prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody. U této léčivé látky je všech silách, zvláště pak ve vyšších dávkách, větší riziko nežádoucích účinků vzniku myalgie, myopatie a vzácně i rhabdomyolýzy. (3) Od roku 2008 je na trhu originální lék Crestor, kterému byla v polovině letošního roku stanovena úhrada z veřejného zdravotního pojištění. Obchodovány jsou i další generické léčivé přípravky s obsahem rosuvastatinu, např. Cresagen, Rosuvastatin Mylan, Rosuvastatin Polpharma a další.
Závěrem lze konstatovat, že v ČR máme k dispozici dostatečnou škálu moderních léčivých přípravků určených na léčbu poruch lipidového metabolismu. Racionální užívání těchto léčivých přípravků může v pozitivním smyslu ovlivnit zdravotní stav populace a pozitivním způsobem ovlivnit pokles mortality a morbidity kardiovaskulárních onemocnění v České republice.
(1) VRÁBLÍK M., ČEŠKA R. Klinická farmakologie a farmacie: Statiny: Od lipidologie ke kardiologii. Statiny: Od lipidologie ke kardiologii. 2005, roč. 19, č. 3.
(2) Http://www.tribune.cz/clanek/24712-lecba-statiny-v-ceske-republice [online]. 2011 [cit. 2013-09-26]. ISSN http://www.tribune.cz/clanek/24712-lecba-statiny-v. Dostupné z: Http://www.tribune.cz/clanek/24712-lecba-statiny-v-ceske-republice
(3) Státní ústav pro kontrolu léčiv [online]. Praha, 2013 [cit. 2013-09-26]. Dostupné z: https://www.sukl.cz/modules/medication/search.php
(4) Co se děje v současnosti kolem statinů? Praha: Remedia s.r.o., 2013, roč. 23, č. 2. ISSN 0862-8947.
cz