KLH-9

Soubor informací pro zkoušejícího  

Platnost od 1. 6. 1998

 

Překlad kapitoly č.7 ze Směrnice správné klinické praxe vydané 1.5.1996 Mezinárodní konferencí pro harmonizaci (Směrnice ICH E6), která stanoví požadavky na soubor informací pro zkoušejícího. Text směrnice je pouze přeložen a není nikterak upravován. Pozornost věnujte poznámkám pod čarou, protože uvádějí informace o požadavcích SÚKL specifických pro ČR či upřesňují znění směrnice ICH. Soubor informací pro zkoušejícího je u studií fáze I-III základní součástí dokumentace předkládané a posuzované SÚKL a etickými komisemi při žádosti o povolení klinického hodnocení. 

7. Soubor informací pro zkoušejícího

7.1. Obsah

Soubor informací pro zkoušejícího je souhrn klinických a neklinických údajů o hodnoceném léčivu/ léčivech, které se vztahují k jeho hodnocení na lidských subjektech. Smyslem je poskytnout zkoušejícím a ostatním zúčastněným v klinickém hodnocení informace usnadňující pochopení principu a hlavních bodů protokolu, jako jsou velikost dávky, intervaly dávkování, způsoby podání a postupy sledování bezpečnosti léčiva. Soubor informací pro zkoušejícího dále zajišťuje pochopení léčby studovaných subjektů v průběhu klinického hodnocení. Informace by měly být uvedeny ve stručné, jednoduché, pravdivé, vyvážené formě, nemající charakter propagace, která umožňuje lékaři či potenciálnímu zkoušejícímu porozumět problému a vytvořit si vlastní nezaujatý názor na poměr riziko/přínos předkládaného klinického hodnocení. Z tohoto důvodu by se měla na tvorbě Souboru informací pro zkoušejícího podílet lékařsky vzdělaná osoba, ale obsah by měl být schválen těmi, kteří se podíleli na získávání uvedených údajů.

Tato směrnice se zabývá základními informacemi, které by měly být obsaženy v Souboru informací pro zkoušejícího a dává pokyny pro jeho tvorbu. Očekává se, že druh a rozsah dostupné informace se bude měnit podle stupně vývoje hodnoceného léčiva. Pokud je hodnocené léčivo registrováno a jeho farmakologické vlastnosti jsou lékařům obecně známy, není nutný obsáhlý Soubor informací pro zkoušejícího. Pokud to povolují kontrolní úřady, může být nahrazen Souhrnem údajů o přípravku (1), příbalovým letákem nebo informací uvedenou na obalu, které poskytují současnou, úplnou, podrobnou informaci o všech vlastnostech hodnoceného léčiva, které by mohly být důležité pro zkoušejícího. Pokud je registrované léčivo v klinickém hodnocení použito nově ( tzn. v nové indikaci), měl by být připraven Soubor informací pro zkoušejícího pro toto nové použití (2). Soubor informací pro zkoušejícího by měl být obnovován minimálně každoročně a revidován, pokud je to třeba, v souladu s písemnými postupy zadavatele. Častější revize jsou vhodné v závislosti na stupni vývoje léčiva a vzniku nových důležitých informací. V případě, že nová informace je tak významná, že by měla být neprodleně oznámena zkoušejícím a pokud možno i nezávislým etickým komisím a/nebo kontrolním úřadům, je možné tak v souladu s pravidly Správné klinické praxe učinit ještě před tím, než je tato informace začleněna do revidovaného Souboru informací pro zkoušejícího (3).
V zásadě je zadavatel odpovědný za zajištění toho, že aktualizovaný Soubor informací pro zkoušejícího je dostupný zkoušejícím a ti jsou odpovědní za poskytnutí aktualizovaného Souboru informací odpovědným/příslušným nezávislým etickým komisím. V případě, že je zadavatelem je zkoušející, měl by tento zadavatel-zkoušející určit, zda lze získat Soubor informací od výrobce. Pokud je hodnocené léčivo poskytováno zadavatelem, který je současně zkoušejícím, potom by tento měl zajistit nezbytné informace osobám zúčastněným v klinickém hodnocení. V případech, kdy je nepraktické tvořit formální Soubor informací, zadavatel-zkoušející by mohl zajistit jako náhradu rozšířenou, podrobnou informaci v části protokolu klinického hodnocení, která obsahuje minimum běžných informací popsaných v této směrnici.

7.2. Obecné úvahy

Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje:

7.2.1. Titulní strana

Měla by obsahovat jméno zadavatele, název každého hodnoceného léčiva (např. identifikační/výzkumný kód nebo číslo, chemický nebo schválený generický název, obchodní název, pokud to zákon připouští a žádá-li tak zadavatel) a datum vydání.

Je třeba také uvést číslo verze a datum a číslo vydání úprav či doplňků. Příklad je uveden v příloze č.1.

7.2.2. Prohlášení o důvěrnosti

Zadavatel může požadovat zařadit prohlášení, které nařizuje zkoušejícímu nakládat se Souborem informací jako s důvěrným dokumentem určeným výhradně pro informování a použití týmem zkoušejícího a nezávislou etickou komisí.

7.3. Obsah Souboru informací pro zkoušejícího

Soubor informací pro zkoušejícího by měl obsahovat následující části v uvedeném členění:

7.3.1. Obsah

Příklad obsahu je uveden v příloze č.2.

7.3.2. Souhrn

Stručný souhrn (nejlépe v rozsahu dvou stran), kde by měly být uvedeny základní dostupné údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech v rozsahu přiměřeném stavu vývoje hodnoceného léčiva.

7.3.3. Úvod

Stručná úvodní část má obsahovat chemický název (a generický a obchodní název, pokud existuje) hodnoceného léčiva/léčiv, výčet všech účinných látek, farmakoterapeutickou skupinu a předpokládané postavení léčiva ve skupině (např. výhody), zdůvodnění prováděného výzkumu hodnoceného léčiva/léčiv a předpokládané profylaktické, terapeutické nebo diagnostické indikace. V úvodu by mělo být uvedeno, jak se obecně přistupuje k hodnocení léčivého přípravku.

7.3.4. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení

Měl by být uveden popis účinné látky/látek hodnoceného léčiva (včetně chemického a/nebo strukturního vzorce) a stručný popis jejích/jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností. Aby byla učiněna vhodná bezpečnostní opatření v průběhu klinického hodnocení, měl by být poskytnut popis a složení lékové formy včetně pomocných látek. Dále mají být uvedeny pokyny pro uchovávání a zacházení s léčivem/léčivy. Měla by být zmíněna jakákoliv strukturní podobnost s jinými známými sloučeninami. 

7.3.5. Neklinické studie

Úvod:

Stručnou formou by měly být doloženy výsledky všech důležitých neklinických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických a metabolických studií. Tento souhrn by měl uvádět použité metody hodnocení, výsledky a interpretace nálezů ve vztahu k použití léčiva a možným nežádoucím účinkům u člověka. Poskytovaná informace by měla obsahovat následující údaje (pokud jsou známy):

  • živočišný druh použitý v testu
  • počet a pohlaví zvířat v každé skupině
  • velikost podané dávky (např. mg/kg )
  • intervaly dávkování
  • způsob podání
  • délku podávání
  • údaj o systémové distribuci
  • délku sledování po ukončení podávání léčiva
  • výsledky se zřetelem na následující aspekty:
    • povaha a četnost farmakologických a toxických účinků
    • závažnost nebo intenzita farmakologických a toxických účinků
    • doba nástupu účinků
    • reverzibilita účinků
    • trvání účinků
    • závislost odpovědi na výši podané dávky.

Pro větší přehlednost by měla by být použita tabulková forma, pokud je to možné.
V následující části by se měly shrnout nejdůležitější výsledky ze studií, včetně závislosti odpovědi na výši podané dávky, a jejich vztah k použití hodnoceného léčiva u člověka. Pokud je to možné, měly by být porovnány zjištěné účinné a netoxické dávky u téhož druhu zvířat (např. měl by být proveden rozbor terapeutického indexu). Měl by být uveden vztah těchto informací k navrhovanému dávkování u člověka. Pokud je to možné, přednostně by měla být uváděna hladina léčiva v krvi/tkáních namísto údajů mg/kg.

(a) Neklinická farmakologie

Tato část by měla obsahovat souhrn farmakologických vlastností hodnoceného léčiva, případně jeho významných metabolitů sledovaných u zvířat. V tomto souhrnu by měly být uvedeny studie, které hodnotí potenciální léčebné účinky (např. model účinnosti, vazbu na receptory a specifičnost), stejně jako studie zaměřené na posouzení bezpečnosti (např. speciální studie pro zjištění farmakologického účinku jiného než je zamýšlený terapeutický účinek(y)). 

(b) Farmakokinetika a metabolismus léčiva u zvířat

Souhrnně by měla být uvedena farmakokinetika, biologická transformace a distribuce hodnoceného léčiva v organismu u všech studovaných druhů. Měla by být posuzována absorpce, místní a systémová biologická dostupnost hodnoceného léčiva a jeho metabolitů a jejich vztah k farmakologickým a toxikologickým nálezům u zvířecích druhů.

(c) Toxikologie

Souhrn toxikologických účinků zjištěných v odpovídajících studiích na různých druzích zvířat by měl být, je-li to možné, popsán následujícím způsobem:

  • jednorázové podání
  • opakované podání
  • karcinogenita
  • speciální studie ( např. dráždivost a senzibilizace)
  • reprodukční toxicita
  • genotoxicita (mutagenita)

7.3.6. Účinky u člověka

Úvod:

Měla by být uvedena podrobná diskuse známých účinků hodnoceného léčiva/léčiv u člověka zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši podané dávky, bezpečnost, účinnost a další farmakologické údaje. Je-li to možné, měly by být shrnuty výsledky každé dokončené studie. Informace by měly být poskytnuty i s ohledem na výsledky z jiného použití hodnoceného léčiva než v klinických studiích, např. na zkušenosti z poregistračního používání (marketingu).

(a) Farmakokinetika a metabolismus léčiva u člověka

Měl by být uveden souhrn informací o farmakokinetice hodnoceného léčiva zahrnující (jsou-li dostupné) tyto údaje:

  • farmakokinetika (zahrnující metabolismus, absorpci, vazbu na bílkoviny plazmy, distribuci a eliminaci)
  • biologická dostupnost hodnoceného léčiva (absolutní, je-li to možné, a/nebo relativní) při použití referenční lékové formy
  • podskupiny populace (např. pohlaví, věk, zhoršená orgánová funkce)
  • interakce (např. interakce s jinými přípravky a vliv potravin)
  • jiné farmakokinetické údaje (např. výsledky populačních studií prováděných během klinického hodnocení).

(b) Bezpečnost a účinnost

Měl by být poskytnut souhrn informací o bezpečnosti hodnoceného léčiva/léčiv (případně jeho metabolitů), o farmakodynamice, účinnosti a závislosti odpovědi na výši podané dávky, které byly získány při předchozích hodnoceních u člověka (u zdravých dobrovolníků a/nebo pacientů). Měl by být uveden závěr z těchto informací. V případě většího počtu dokončených klinických hodnocení je možné uvést přehledný souhrn účinnosti a bezpečnosti zachycený v jednotlivých studiích, podle indikací a skupin populace. Užitečný může být tabulkový přehled nežádoucích účinků léčiva ze všech klinických hodnocení (včetně informací ze všech studovaných indikací). Diskutovány by měly být významné rozdíly v charakteru a výskytu nežádoucích účinků léčiva jednotlivých indikací nebo skupin populace.

Soubor informací pro zkoušejícího by měl uvádět možná rizika a nežádoucí účinky léčiva, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivem nebo s léčivy příbuznými. Stejně tak by měla být uvedena upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčiva.

(c) Zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi

Měly by být uvedeny země, kde je již hodnocené léčivo k dispozici na trhu nebo registrováno. V souhrnu by měly být uvedeny všechny důležité informace získané z používání v praxi (např. lékové formy, dávkování, způsob podání a nežádoucí účinky). Měly by být také uvedeny všechny země, kde léčivo nebylo povoleno/registrováno anebo bylo staženo z trhu/ registrace.

7.3.7. Souhrn údajů a návod pro zkoušejícího

Tato část by měla poskytnout všeobecné zhodnocení neklinických a klinických údajů a měla by shrnout informace z různých zdrojů se zřetelem na různé pohledy na hodnocené léčivo, jak je to jen možné. Tímto způsobem je možné zkoušejícímu poskytnout co nejinformativnější výklad dostupných údajů a posouzení jejich významu pro plánované klinické hodnocení.

Je-li to možné, měly by být uvedeny zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech. To by mohlo zkoušejícímu pomoci předvídat nežádoucí účinky léčiva nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.

Obecným cílem této části je informovat zkoušejícího tak, aby jasně porozuměl možnému riziku a nežádoucím účinkům, specifickým testům, pozorováním a opatřením, které by mohly být potřebné pro klinické hodnocení. Toto porozumění by mělo být založeno na dostupných fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických a klinických údajích o hodnoceném léčivu/léčivech. Návod by také měl umožnit zkoušejícímu rozpoznání a léčbu možného předávkování a nežádoucích účinků, které je založeno na předchozích zkušenostech s podáváním u člověka a na farmakologii hodnoceného léčiva.

7.4. Příloha č.1: Příklad obsahu a úpravy titulní strany Souboru informací pro zkoušejícího

JMÉNO ZADAVATELE

Léčivo:

Identifikační/výzkumné číslo:

Název(názvy): chemický , generický (pokud existuje)

obchodní název (pokud je zákonem přípustné a žádá-li tak zadavatel)

SOUBOR INFORMACÍ PRO ZKOUŠEJÍCÍHO

Číslo verze:

Datum vydání: 

Nahrazuje předchozí verzi:

Datum: 

7.5. Příloha č. 2: Příklad obsahu Souboru informací pro zkoušejícího

Obsah Souboru informací pro zkoušejícího

- prohlášení o důvěrnosti (nezávazné)

- strana vyhrazená pro podpisy (nezávazné)

1. Obsah

2. Souhrn

3. Úvod

4. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení

5. Neklinické studie

5.1. Neklinická farmakologie

5.2. Farmakokinetika a produkty metabolismu léčiva u zvířat

5.3. Toxikologie

6. Účinky u člověka

6.1. Farmakokinetika a produkty metabolismu léčiva u člověka

6.2. Bezpečnost a účinnost

6.3. Zkušenosti z používání léčiva v praxi

7. Souhrn údajů a návod pro zkoušejícího

Odkazy na:  1. Publikace

                   2. Zprávy

Tyto odkazy by měly být uvedeny na konci každé kapitoly

Přílohy (pokud nějaké jsou)



(1) V případě, že hodnocený přípravek je registrován a je použit v souladu s rozhodnutím o registraci, představuje v ČR Souhrn údajů o přípravku pro SÚKL i etické komise dostatečnou náhradu Souboru informací pro zkoušejícího

(2) Přesněji, jde o takové použití, při kterém není registrovaný hodnocený přípravek použit v souladu s rozhodnutím o registraci.

(3) V ČR se taková informace oznamuje na adresu SÚKL a příslušným etickým komisím.