KLH-20 verze 5

Žádost o povolení/ohlášení klinického hodnocení  

Tento pokyn nahrazuje pokyn KLH-20 verze 4 s platností od 1. 1. 2013. 

Po dobu přechodného období od vydání dokumentu do 1. 1. 2013 lze použít buď verzi 4 nebo již verzi 5 pokynu KLH-20.

Podání Žádosti o povolení/Ohlášení klinického hodnocení v České republice

Typy žádostí a časové lhůty:

A)  Žádost o povolení klinického hodnocení se podává pro každé klinické hodnocení (dále KH), v němž jsou použity hodnocené léčivé přípravky (dále LP) (tj. protokolem stanovené testované nebo srovnávací LP) a dále nehodnocené LP dodávané zadavatelem (např. nařízená záchranná medikace daná protokolem) získané biotechnologickými postupy nebo obsahující látky lidského či zvířecího původu, které nejsou registrovány v České republice či v jiných státech EU, přičemž se nepřihlíží k tomu, jestli jsou registrovány v některé třetí zemi. K žádosti se SÚKL vyjádří ve lhůtě 60 dnů. V případě LP pro moderní terapie (tzn. LP mající povahu genové terapie, somato-buněčné terapie nebo obsahující geneticky modifikované organismy a  LP tkáňového inženýrství), se lhůta prodlužuje o dalších 30 dnů, tzn. SÚKL se vyjádří ve lhůtě 90 dnů. V odůvodněných případech lze prodloužit dobu posouzení LP pro moderní terapie o dalších 90 dnů. Lhůta pro posouzení žádosti o povolení KH xenogenní buněčné terapie není časově omezena.

B)  Ohlášení klinického hodnocení, ke kterému se SÚKL vyjádří ve lhůtě 60 dnů, podléhá každé klinické hodnocení, v němž jsou použity hodnocené LP (tj. protokolem stanovené testované nebo srovnávací) a dále nehodnocené LP dodávané zadavatelem, např. nařízená záchranná medikace daná protokolem):

a)  získané biotechnologickými postupy nebo obsahující látky lidského či zvířecího původu, registrované v ČR či v jiných státech EU (národní, decentralizovaná, vzájemné uznávání či centralizované procedury), které ale nejsou použity v souladu s rozhodnutím o registraci.

b)  všechny ostatní LP (např. zejména chemického původu), které

  • §   nejsou registrovány v ČR,
  • §   jsou či nejsou registrovány ve státech EU,
  • §   jsou či nejsou registrovány v třetí zemi,
  • §   jsou registrovány v ČR, ale jsou použity mimo rozsah rozhodnutí o registraci.

C)  Ohlášení klinického hodnocení, ke kterému se SÚKL vyjádří ve lhůtě 30 dnů, podléhá každé intervenční klinické hodnocení, v němž jsou hodnocené LP (tj. protokolem stanovené testované nebo srovnávací) a dále nehodnocené LP dodávané zadavatelem (např. nařízená záchranná medikace daná protokolem) registrované v ČR, ať na základě rozhodnutí vydaného SÚKL nebo Evropskou komisí (v centralizované proceduře), a jsou užity v souladu s rozhodnutím o registraci, tj. v souladu se schváleným souhrnem údajů o přípravku (stejné indikace, vymezená populace, dávkování). Důležitá poznámka: LP použitý ve studii musí být totožný s LP uvedeným na trh v ČR; nelze uvádět v žádosti registrační číslo LP v ČR registrovaného a pro účely klinického hodnocení dovážet přípravek z jiné země.

Pokyny pro žadatele:

  1. S žádostí je třeba předložit průvodní dopis, v rozsahu uvedeném  níže, a zároveň vyplněný dotazník SÚKL.
  2. S žádostí je možné předložit vyplněný formulář „Potvrzení o povolení / ohlášení klinického hodnocení pro účely celního řízení“, který bude zaslán na uvedenou adresu po rozhodnutí o provádění klinického hodnocení.
  3. Žádost je dostupná na webové stránce Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) https://eudract.ema.europa.eu zvolením položky „Access to EudraCT“ Vyplněná žádost se předkládá v tištěné formě (podepsaná osobou, která je pověřená k předložení žádosti na SÚKL) a elektronicky v XML formátu na CDROM nebo DVD. Na této webové stránce je také podrobný návod k vyplnění žádosti (v sekci „Help“)
  4. Žádost se vyplňuje v anglickém jazyce, pouze název studie se vyplní dvojjazyčně, tedy i v českém jazyce. Adresy center vyplňujte pouze v češtině. Důvodem je, že se údaje vkládají do evropské databáze klinických hodnocení (EudraCT) tak, jak jsou předloženy v elektronické podobě SÚKL).
  5. Každá žádost o povolení/ohlášení klinického hodnocení musí obsahovat identifikační číslo EudraCT number, které lze získat na adrese  https://eudract.ema.europa.eu zvolením položky „Access to EudraCT“ a dále volbou „Create“ a „“EudraCT number“ na horní liště okna webové aplikace, viz dále. Přidělení EudraCT number e-mailem, je třeba vytisknout nebo uložit v pdf.formátu a tento e-mail předložit jako potvrzení o přidělení evropského identifikačního čísla. EudraCT number musí být následně uváděno na všech dokumentech k danému klinickému hodnocení (např. při předkládání Dodatků ke klinickému hodnocení, hlášení podezření na neočekávaný závažný nežádoucí účinek (SUSAR), atd.

    Postup k získání EudraCT number:
    https://eudract.ema.europa.eu/ð Access to EudraCT Application ð v horní části otevřít Create ð zvolit EudraCT number (zde vyplnit).
  6. Podle § 112 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon) je žadatel povinen zaplatit před podáním žádosti náhradu výdajů za odborné úkony prováděné v souvislosti s posuzováním žádosti o povolení klinického hodnocení nebo s posuzováním ohlášení klinického hodnocení léčiv. Výše náhrad a postup pro platbu jsou uvedeny v pokynu SÚKL UST-29 v jeho aktuální verzi. Podle téhož ustanovení zákona může SÚKL za určitých podmínek náhradu výdajů prominout nebo snížit – blíže viz pokyn SÚKL UST-24 v aktuální verzi.
  7. Podle § 13 odst. 1 vyhlášky 226/2008 Sb. o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků (dále jen vyhláška) podává žádost o povolení/ohlášení klinického hodnocení na SÚKL zadavatel nebo jím pověřená osoba. V případě, že žádost o povolení/ohlášení klinického hodnocení podává jiná osoba než zadavatel, předkládá spolu s každou žádostí či ohlášením pověření zadavatele pro tuto osobu. U pověření je třeba předložit originál nebo ověřenou kopii originálu. Návrh vzorové pověření je uveden jako příloha č.4. Žádost musí být podepsána stejnou osobou, která je uvedena v sekci C.1 (Request for the Competent Authority).

    Podle § 51 odst. 2 písm. d) zákona může být zadavatelem pouze osoba, která má bydliště nebo je usazena na území ČR nebo některého z členských států EU nebo EEA (Evropský hospodářský prostor, tzn. EU + Island, Lichenštejsko, Norsko) případně osoba, která ustanovila oprávněného zástupce splňujícího tuto podmínku.

    V případě, že žádost či ohlášení předkládá zadavatel se sídlem mimo území ČR nebo EU, je povinen předložit spolu se žádostí plnou moc pro osobu (právnickou či fyzickou), která má sídlo nebo bydliště na území ČR nebo EU/EEA (legal representative). Za sídlo zadavatele ze třetích zemí nelze považovat sídlo jeho organizační složky (pobočky) v ČR nebo v EU/EEA , zadavatel musí v takovém případě ustanovit oprávněného zástupce ve smyslu § 51 odst. 2, písm. d) zákona – více viz příloha č. 3 a 4
  8. V případě klinických hodnocení, která jsou předkládána zástupci odborné lékařské veřejnosti či odbornými společnostmi (grantové studie, akademický výzkum) je nutné rovněž dodržet výše uvedené požadavky, avšak pro usnadnění postupu poskytuje při vyplňování žádosti a předkládání požadované dokumentace oddělení klinických hodnocení bezplatné konzultace.

Podklady potřebné pro povolení/ohlášení klinického hodnocení

Uvedené požadavky vychází z ustanovení zákona o léčivech č. 378/2007 Sb., ve znění pozdějších předpisů, a z vyhlášky č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků a Sdělení komise – Podrobné pokyny k žádosti příslušným orgánům o povolení klinického hodnocení humánního léčivého přípravku, oznámení zásadních změn a oznámení o ukončení hodnocení („KLH-1“). Podklady se předkládají v českém, slovenském nebo anglickém jazyce, v elektronické podobě ve formátu CTD na CD ROM nebo DVD a v tištěné podobě dle níže uvedené tabulky v podatelně SÚKL nebo se zašlou na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Oddělení klinického hodnocení, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10.

Přehled dokumentů předkládaných s evropským formulářem žádosti kontrolním úřadům členských států a etickým komisím s vyznačením dokumentů, které je třeba předložit s žádostí SÚKL

Dokument

Požadavek na tištěné a elektronické dokumenty

Potvrzení o EudraCT

elektronicky

Průvodní dopis

1x tištěný, podepsaný

Dotazník SÚKL (příloha č. 1)

elektronicky

Formulář žádosti o povolení/ohlášení klinického hodnocení v písemné formě

1 x tištěný podepsaný + elektronicky pdf.formát

Disk s XML formátem formuláře žádosti EudraCT

elektronicky xml.formát

Protokol se všemi aktuálními dodatky (viz KLH-8)

1x tištěné + elektronicky

Soubor informací pro zkoušejícího (Investigator´s Brochure) - preklinická a klinická data viz. KLH-9

1x tištěné + elektronicky

Formulář pro individuální záznamy subjektů hodnocení (Case Report Forms)

elektronicky

Dokumentace o hodnoceném LP (IMPD) – rozsah informací dle požadavků uvedených v aktualizovaném pokynu KLH-19 (a to ke všem hodnoceným LP, tj. testovanému LP, srovnávacímu LP, placebu, k záchranné či úlevové medikaci, je-li striktně nařízena protokolem)

elektronicky (CTD formát)

Zjednodušená dokumentace o hodnoceném LP u známých přípravků – dle požadavků, uvedených  v aktualizovaném pokynu KLH-19

elektronicky  (CTD formát)

Souhrn údajů přípravku (SPC, viz REG-74) v případě přípravků registrovaných v ČR (národní nebo centralizovanou procedurou v EU) a použitých v souladu s rozhodnutím o registraci

elektronicky

Seznam kontrolních úřadů, jimž byla žádost předložena a údaje o rozhodnutí

elektronicky

Kopie stanoviska etické komise, pokud je k dispozici

elektronicky

Pokud žadatelem není zadavatel, pověření zmocňující žadatele jednat jménem zadavatele

Originál nebo ověřená kopie

Kopie povolení použití či propuštění geneticky modifikovaných organismů (v případě, že přichází v úvahu a je k dispozici)

elektronicky

Formulář informovaného souhlasu v českém jazyce s případnými dodatky

1x tištěné + elektronicky

Informace pro subjekty hodnocení v českém jazyce

1x tištěné + elektronicky

Organizace náboru subjektů

-

Souhrn protokolu v českém jazyce – viz příloha č.1

1x tištěné + elektronicky (formát word)

Přehled všech probíhajících klinických hodnocení se stejným testovaným LP

elektronicky

Peer review klinického hodnocení, je-li k dispozici

-

Etické posouzení provedené hlavním zkoušejícím nebo zkoušejícím-koordinátorem

 

Studie virové bezpečnosti

elektronicky

Značení štítků studijní medikace

elektronicky

Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. GMO, radiofarmaka

elektronicky

Certifikát TSE, přichází-li v úvahu

elektronicky

Prohlášení o SVP statutu léčivé látky biologického původu

elektronicky

Kopie povolení k výrobě podle čl. 13.1 směrnice, v němž je uveden rozsah tohoto povolení, v případě, že je hodnocený LP vyráběn v EU a není v žádném členském státě EU registrován

elektronicky

Prohlášení kvalifikované osoby dovozce ze třetích zemí o tom, že místo výroby splňuje požadavky SVP EU (připadá-li v úvahu)

elektronicky

Kopie povolení k výrobě pro dovozce ze třetích zemí podle čl. 13.1 směrnice. Pro dovozce ze třetích zemí je vyžadováno povolení k výrobě.

elektronicky

Reprezentativní analytický certifikát pro testovaný přípravek

elektronicky

Centra, kde bude KH probíhat (včetně uvedení plného jména a titulu zkoušejícího)

elektronicky

Životopis zkoušejícího – koordinátora v zúčastněném členském státě pro multicentrická KH

-

Životopis každého zkoušejícího odpovědného za provádění KH v jednotlivých centrech v členském státě (hlavní zkoušející)

-

Informace o pomocném personálu

-

Informace o kontaktní osobě podle čl. 3.4 směrnice (uvádí se v Informacích pro pacienty)

elektronicky

Poskytnutí pojištění či náhrad v případě újmy na zdraví nebo smrti v důsledku účasti v KH

-

Pojištění odpovědnosti uzavřené pro zkoušejícího a pro zadavatele

-

Kompenzace pro zkoušejícího

-

Kompenzace pro subjekty KH

-

Dohoda mezi zadavatelem a centry KH

-

Osvědčení o dohodě mezi zadavatelem a zkoušejícím, pokud není uvedeno v protokolu

-

Dohoda mezi zkoušejícími a centry KH

-

 

Pozn. při předkládání žádostí pro bioekvivalenční studie lze nahradit Investigator`s Brochure (IB) testovaného přípravku souhrnem údajů o přípravku (SPC) srovnávacího přípravku (originálního). V případě odlišností IB (respektive návrhu SPC) testovaného přípravku od SPC originálního přípravku je nutno tyto odlišnosti uvést ve formě souhrnu změn.

Průvodní dopis musí být podepsán a musí obsahovat následující informace:

  • Seznam veškeré dokumentace včetně verze a data vzniku verz
  • V případě, že je klinické hodnocení předloženo v rámci 3. národní etapy VHP procedury, je třeba na tuto skutečnost upozornit a v průvodním dopise uvést číslo VHP procedury.
  • V případě průvodního dopisu k opakované žádosti by měl žadatel v textu zdůraznit všechny změny proti předchozímu podání žádosti. Nezměněnou dokumentaci nepředkládejte znovu, pouze na ni odkažte.
  • V případě, že se jedná o Integrated Protocol Design (protokol zahrnující dvě samostatné části klinického hodnocení, kdy v první a v druhé části budou zařazovány jiné subjekty hodnocení), uveďte, zda budou obě části Protokolu prováděny v ČR. V případě, že pouze jedna část bude prováděna v ČR, je třeba uvést která a kde bude/byla prováděna druhá část protokolu.
  • V případě, že v KH bude pro jeho účely použit zdravotnický prostředek dodávaný zadavatelem, je třeba předložit prohlášení výrobce o shodě, CE certifikát od notifikované zkušebny a návod k použití v č.j. (příklady – glukometry, teploměry, ….). Týká se všech zdravotnických prostředků, které nejsou brány z českého trhu. V případě, že se jedná současně o klinické hodnocení léčivého přípravku a klinickou zkoušku zdravotnického prostředku, je třeba na tuto skutečnost v průvodním dopise upozornit. V takovém případě je třeba předložit  žádost o povolení/ohlášení klinického hodnocení včetně dokumentace dle tohoto pokynu  na oddělení klinického hodnocení  SÚKL a zároveň předložit oznámení o záměru provést zkoušku zdravotnického prostředku na oddělení nežádoucích příhod a klinického hodnocení zdravotnických prostředků. Při oznámení záměru provést klinickou zkoušku zdravotnického prostředku se předkládá Formulář (příloha č. 16 k nařízení vlády č. 336/2004 Sb.) a dokumentaci uvedenou v bodě 2.2 přílohy 8 výše uvedeného nařízení.
  • Průvodní dopis musí být podepsán, přičemž podpis žadatele potvrzuje, že zadavatel se ujistil o tom, že poskytnuté informace jsou úplné, přiložené dokumenty obsahují přesný výčet dostupných informací, klinické hodnocení bude prováděno v souladu s protokolem podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky a informace týkající se výsledků budou hlášeny v souladu s použitelnými právními předpisy.

Ostatní dokumentace – požadavky:

  • Jsou-li písemné informace pro zkoušejícího při použití registrovaných LP nahrazeny souhrnem údajů o přípravku, je nutné v případě, kdy se podmínky použití v klinickém hodnocení liší od povolených podmínek, předložit rovněž k souhrnu údajů o přípravku přehled relevantních neklinických a klinických údajů, které podporují použití hodnoceného léčivého přípravku v klinickém hodnocení.
  • Pokud je hodnocený léčivý přípravek v protokolu určen jen jeho účinnou látkou, měl by zadavatel zvolit jeden souhrn údajů o přípravku jako rovnocenný souboru informací pro zkoušejícího pro všechny léčivé přípravky, které obsahují účinnou látku a používají se v kterémkoli místě provádění klinického hodnocení.
  • V případě žádosti o povolení/ohlášení KH LP, jemuž již předcházelo podání přípravku člověku, je třeba poskytnout souhrny všech dostupných údajů z předchozích klinických hodnocení a zkušeností u člověka s navrhovanými hodnocenými léčivými přípravky. Všechny studie by měly být provedeny v souladu se zásadami správné klinické praxe. Požadujeme proto předložit prohlášení zadavatele/žadatele o shodě uváděných klinických hodnocení se správnou klinickou praxí. U uváděných klinických hodnocení, která probíhala ve třetí zemi, je nutno na tuto skutečnost upozornit.
  • Předložená dokumentace by rovněž měla obsahovat stručný a ucelený souhrn, který kriticky analyzuje neklinické a klinické údaje v souvislosti s možnými riziky a přínosy navrhovaného hodnocení, pokud tyto informace již nejsou uvedeny v protokolu. Pokud v protokolu uvedeny jsou, měl by žadatel uvést křížový odkaz na příslušnou část v protokolu. Pokud bylo některé klinické hodnocení ukončeno předčasně, je třeba tuto skutečnost uvést včetně důvodu předčasného ukončení

Dokumentace požadovaná pro zdravotnické prostředky použité v KH:

  • Seznam použitých zdravotnických prostředků, které pro KH dodá zadavatel.
  • Pro každý zdravotnický prostředek CE certifikát + prohlášení výrobce o shodě (EU Declaration of Conformity)
  • Pokud bude zdravotnický prostředek používat subjekt hodnocení, předložte i návod k použití v českém jazyce; 

Přílohy:

Příloha č. 1   -   Dotazník SÚKL, soubor typu docx, (87,7 kB)

Příloha č. 2   -   Osnova pro souhrn protokolu v českém jazyce, soubor typu rtf

Příloha č. 3   -   Informace k plným mocem, soubor typu docx

Příloha č. 4   -   Vzory plných mocí - pověření, soubor typu docx

Příloha č. 5   -   Požadavky na předkládání farmaceutických údajů pro hodnocené přípravky, soubor typu docx