Státní ústav pro kontrolu léčiv

Aktualizace informace Státního ústavu pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav"), která byla poprvé zveřejněna ve Věstníku SÚKL č. 4/2008.

Potřeba změny sekundárního obalu může nastat v následujících případech:

1. Převzetí registrace léčivého přípravku z jiného členského státu
2. Souběžný dovoz léčivého přípravku
3. Balení a značení hodnoceného léčivého přípravku
4. Řešení závady v jakosti léčivého přípravku, která postihla sekundární obal
5. Povolení uvedení do oběhu jednotlivých šarží léčivého přípravku (cizojazyčná šarže)
6. Povolení přebalit léčivý přípravek v cizojazyčném obalu do obalů s českými texty
7. Povolení přebalit léčivý přípravek v případech, kdy jsou na základě doporučení Výboru pro humánní léčivé přípravky EMEA (po přehodnocení poměru přínosů a rizik daného léčivého přípravku) staženy z oběhu některé velikosti balení léčivého přípravku.

V uvedených případech je přípustné porušit originální balení léčivého přípravku, odejmout původní sekundární obal a přípravek vložit do nového sekundárního obalu nebo na původní obal doplnit formou dotisku nebo samolepky požadované a ze strany Ústavu odsouhlasené údaje. Součástí přebalení je rovněž výměna příbalové informace léčivého přípravku.

Tento dokument se nezabývá podmínkami přebalení léčivých přípravků po prodloužení doby použitelnosti na základě schválení příslušné změny Ústavem (viz pokyn VYR-17).

Přebalení mohou provádět jen výrobci léčivých přípravků s povolením alespoň v rozsahu „sekundární balení", podle § 62 odst. 2 zákona č. 378/2007 Sb., zákon o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů, v aktuálním znění (dále jen „zákon o léčivech") a musí probíhat podle zásad SVP. Při přebalování je kladen důraz zejména na dodržování těchto zásad SVP:

• Vytvoření specifikací pro nové potištěné materiály.
• Vstupní kontrola potištěných materiálů oproti závazným vzorům.
• Vytvoření písemných instrukcí pro přebalení, včetně způsobu zacházení s léčivým přípravkem od odstranění sekundárního obalu do doby nové adjustace a jeho identifikaci v průběhu všech výrobních operací.
• Vytvoření nového čísla šarže přebaleného přípravku, např. přidáním předpony nebo přípony k původnímu číslu šarže.
• Dokumentování kontroly stavu (čistoty) pracovních prostor a výrobních linek před zahájením balení (nepřítomnost materiálů nesouvisejících s přebalováním dané šarže).
• Uplatnění průběžných výrobních kontrol.
• Minimalizace rizika záměny přípravků pomocí vhodných postupů a kontrol (např. za využití validovaných počítačových systémů) a příslušných proškolení pracovníků účastnících se přebalování.
• Vedení dostatečně podrobných záznamů o výrobní činnosti přebalení s důrazem na materiálovou bilanci.
• Odběr referenčních/retenčních vzorků přebaleného léčivého přípravku v souladu s Doplňkem 19 pokynu VYR-32.

• Stanovení způsobu, jakým kvalifikovaná osoba provede propuštění přebaleného léčivého přípravku.

1. Převzetí registrace léčivého přípravku z jiného členského státu

V souladu s § 44 odst. 9 písm. d) a písm. f) zákona o léčivech je držitel rozhodnutí o převzetí registrace povinen při přebalování použít pouze služby výrobců léčivých přípravků a jejich případné změny předem oznamovat Ústavu a přebalený přípravek označit v souladu s požadavky § 44 odst. 2 písm. c) zákona o léčivech a § 10 odst. 1 a § 12 písm. k) vyhlášky č. 228/2008 Sb., vyhláška o registraci léčivých přípravků.

2. Souběžný dovoz léčivého přípravku

Seznam výrobců podílejících se na přebalování prováděném se souběžně dováženým léčivým přípravkem je součástí žádosti o povolení souběžného dovozu. Pro tyto výrobce dokládá žadatel povolení k výrobě léčivých přípravků nebo doklad o splnění požadavků SVP (poinspekční certifikát vydávaný dle dokumentu Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information, v aktuálním znění).   
Držitel povolení souběžného dovozu má povinnost v souladu s § 45 odst. 7 písm. b) zákona o léčivech přebalený léčivý přípravek označit a pro přebalení použít pouze služeb výrobců léčivých přípravků a případné změny těchto výrobců předem oznamovat Ústavu (§ 45 odst. 7 písm. a) zákona o léčivech).
Kvalifikovaná osoba výrobce, který v rámci souběžného dovozu provádí přebalení léčivého přípravku, osvědčuje v souladu s ustanovením § 66 odst. 3 zákona o léčivech, že každá šarže přebaleného léčivého přípravku byla vyrobena podle zásad SVP a odpovídá registrační dokumentaci souběžně dováženého léčivého přípravku.   

3. Balení a značení hodnocených léčivých přípravků prováděných lékárnou 

V souladu s § 57 odst. 1 zákona o léčivech podléhají výroba hodnocených léčivých přípravků a jejich dovoz ze třetích zemí povolení k výrobě. Povolení k výrobě se však nepožaduje pro úpravu před použitím nebo pro přebalování, pokud jsou tyto činnosti prováděny ve zdravotnickém zařízení osobami oprávněnými léčivé přípravky připravovat nebo upravovat a pokud je hodnocený léčivý přípravek určen k použití výhradně v daném zdravotnickém zařízení.
Pokud se studijní centrum bude nacházet ve zdravotnickém zařízení, které nemá lékárnu, může zadavatel studie KHL tuto činnost zadat i jiné lékárně s rozsahem činností odpovídajících požadavkům zadavatele.      
Zadavatelé klinického hodnocení se proto mohou v souladu s § 19 odst. 1 písm. d) vyhlášky č. 226/2008 Sb., vyhláška o správné klinické praxi, obracet na lékárnu např. s požadavkem provést značení srovnávacího léčivého přípravku (komparátoru). Mezi časté případy patří značení komparátoru registrovaného v ČR, který je schválen pro otevřenou studii KHL. Vzhledem k tomu, že jde o registrovaný léčivý přípravek, obsahuje již text na vnějším i vnitřním obalu většinu údajů požadovaných v § 19 odst. 2 vyhlášky č. 226/2008 Sb. Je třeba doplnit (formou přelepky) tyto údaje:

a) Referenční kód klinického hodnocení umožňující identifikaci klinického hodnocení (může být použito např. EudraCT Number studie), místa klinického hodnocení, zkoušejícího a zadavatele, pokud není uvedeno jinde (zadavatel KHL může využít bodu 27 Doplňku 13 kpokynu VYR-32: Adresa a telefonní číslo hlavního kontaktu pro informace o přípravku, klinickém hodnocení a případech nouzového odslepení nemusejí být na značení uvedeny, pokud subjekt dostal leták či kartu, na níž jsou tyto údaje uvedeny, a pokud byl vyzván, aby je měl neustále při sobě).
b) Identifikační číslo subjektu hodnocení, popřípadě číslo léčby a případně číslo návštěvy
c) Text "Pouze pro účely klinického hodnocení" nebo jiná obdobná formulace
d) Text "Uchovávejte mimo dosah dětí" s výjimkou hodnocených léčivých přípravků používaných v takovém klinickém hodnocení, kde subjektům hodnocení je podáván hodnocený léčivý přípravek pod dohledem zkoušejícího. Jak je dále uvedeno vustanovení § 19 odst. 2 vyhlášky č. 226/2008 Sb., v odůvodněných případech s cílem zajistit bezpečné používání hodnoceného léčivého přípravku subjektem hodnocení se na vnitřním obalu uvádějí alespoň údaje umožňující jednoznačnou identifikaci obsahu balení (např. EudraCT Number).

V ČR probíhají rovněž studie KHL, jejichž výsledky jsou použity pro registrační řízení v jiné zemi EU.  Pokud bude do takových studií schválena cizojazyčná verze komparátoru, pak je třeba, aby zadavatel studie KHL zajistil, že vnější obal hodnoceného léčivého přípravku bude označen štítkem uvádějícím v českém jazyce údaje požadované v § 19 odst. 2 vyhlášky č. 226/2008 Sb.

Pokud by přelepení vnitřního obalu hodnoceného léčivého přípravku (např. předplněná stříkačka s objemem přípravku menším než 1ml) představovalo riziko jeho narušení, pak lze akceptovat jeho ponechání, avšak za předpokladu, že toto cizojazyčné značení vnitřního obalu bude uvedeno v dokumentu Study Protocol, včetně uvedení opatření, která zabrání jakékoliv nejednoznačnosti ze strany zdravotnických pracovníků. V případě použití komparátorů, které obdrží účastníci studie, bude  informace pro pacienta obsahovat český překlad celého cizojazyčného textu uvedeného na vnitřním balení a účastník bude upozorněn, že obdržel balení léčivého přípravku obsahují část textů v cizím jazyce.  

Obecně lze říci, že při přebalování hodnocených léčivých přípravků by měl být kladen důraz na následující:

• Počet obalových jednotek kpřebalení má být určen před zahájením činnosti, a to včetně počtu nezbytného pro provedení kontroly jakosti a vzorků kuchování.
• Na základě materiálové bilance má být doloženo, že bylo přebaleno správné množství obalových jednotek.
• Značení obalových jednotek musí proběhnout vsouladu dokumentem Study Protocol.
• Přelepky nesmí překrýt původní údaje na obalu léčivého přípravku.

Pokud provádí lékárna balení a značení hodnocených léčivých přípravků schválených pro zaslepenou studii KHL, např. srovnávacího přípravku, mají být zejména uplatněny postupy uvedené v bodech 19 - 25 Doplňku 13 k pokynu VYR-32.      

4. Řešení závady v jakosti léčivého přípravku, která postihla sekundární obal („přepracování šarže")

Pokud je koordinátorem Ústavu (pracovník Inspekčního odboru Ústavu pověřený řešením závad v jakosti léčivých přípravků) odsouhlasena dostatečnost a vhodnost opatření navržených držitelem rozhodnutí o registraci daného léčivého přípravku, je možné přebalit přípravek, pokud jsou splněny následující podmínky:

• Pokud nemá být oprava provedena přímo výrobcem daného léčivého přípravku, pak mezi tímto výrobcem (zadavatelem) a výrobcem (držitelem povolení k výrobě léčivého přípravku, které opravňuje alespoň k sekundárnímu balení léčivých přípravků), který provede opravu, má být  uzavřena smlouva obsahující povinnosti obsažené v kap. 7 pokynu VYR-32.
• Ústavu bude zaslán vzorek léčivého přípravku opraveného přebalením za účelem posouzení a odsouhlasení koordinátorem Ústavu před opětovným uvedením léčivého přípravku do oběhu - souhlas s opětovným uvedením do oběhu je Ústavem zveřejňován.

• Přepracováná šarže bude propuštěna kvalifikovanou osobou výrobce daného léčivého přípravku a Ústavu bude poskytnuta kopie propouštěcího listu.   

5. Povolení uvedení do oběhu jednotlivých šarží léčivého přípravku (cizojazyčná šarže)

Pokud je Ústavem v souladu s § 38 zákona o léčivech a § 3 odst. 6 vyhlášky č. 228/2008 Sb., vyhláška o registraci léčivých přípravků,  povoleno uvedení jednotlivých šarží přípravku do oběhu v cizojazyčném obalu, držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že jsou vhodným způsobem, například prostřednictvím dotisku nebo samolepky, doplněny v podobě čárového kódu evropský kód, odlišný od zbožového kódu platného pro schválený obal přípravku, registrační číslo přípravku v České republice, případně další vhodné údaje.

6. Povolení přebalit léčivý přípravek v cizojazyčném obalu do obalů s českými texty   

Jedná se o výjimečnou situaci - nutnost rychlého vyrovnání zásob léčivého přípravku v ČR v případě hrozícího výpadku na trhu. Přebalení zajistí  držitel rozhodnutí o registraci daného léčivého přípravku (týká se výhradně léčivého přípravku určeného pro ČR). Nejde o režim souběžného dovozu nebo souběžné distribuce. Tento způsob přebalení nelze použít v případě podezření na závadu v jakosti nebo zjištění závady v jakosti léčivého přípravku.  

Přebalení je dále možno uskutečnit za následujících podmínek:

• údaje uvedené v Modulu 3 registrační dokumentace přípravku vzemi EU/EHP, pro kterou byla šarže původně propuštěna, a v ČR jsou shodné
• jsou zajištěny podmínky SVP při přebalení sdůrazem na bilanci nových a původních obalových materiálů
• přebalení je provedeno výrobcem, který provedl sekundární balení v EU/EHP/MRA zemích a má pro přebalení souhlas místní oprávněné autority
• je přiděleno nové číslo šarže po přebalení (přebalení je další výrobní operace), např. přidáním předpony nebo přípony kpůvodnímu číslu šarže; při přebalení se nemění původní datum exspirace
• přípravek je znovu propuštěn kvalifikovanou osobou výrobce, který propustil původní šarži v EU/EHP (tímto nevstoupí do výrobního řetězce konkrétní šarže nový subjekt)
• šarže se před přebalením nachází ve skladových prostorách jejího výrobce (lze akceptovat konsignační sklad výrobce)
• jedná se o přípravek, kde označení vnitřního obalu odpovídá registraci v ČR a je srozumitelné
• při přebalování je vyloučen zásah do vnitřního obalu, včetně jeho přelepování.

Pokud by bylo zjištěno, že přebalení bylo provedeno v nesouladu s uvedenými podmínkami, lze to považovat za odchylku od zásad SVP.

7. Povolení přebalit léčivý přípravek v případech, kdy jsou na základě doporučení Výboru pro humánní léčivé přípravky EMEA (po přehodnocení poměru přínosů a rizik daného léčivého přípravku) stažena z oběhu určitá balení léčivého přípravku (např. obsahující větší počet dávek přípravku, než je uvedeno v doporučení).

V těchto případech se nejedná o řešení závady v jakosti léčivého přípravku, nicméně jednotlivé kroky jsou obdobné jako při řešení závady. Držitel rozhodnutí o registraci daného léčivého přípravku informuje příslušné pracovníky Ústavu (vedoucí pracovníky sekce registrací a inspekčního odboru) o záměru stažení léčivého přípravku z oběhu (uvádí počet šarží, počet balení, úroveň, ze které bude stažení provedeno a k jakému subjektu, a předpokládanou dobu trvání stažení) a navrhuje postup přebalení (s přebalením bývá  v těchto případech současně prováděna i změna velikosti balení, zmenšení počtu dávek přípravku). Ústav o stahování daného léčivého přípravku informuje veřejnost. Dále platí obdobně postupy uvedené v bodě 4 této informace s tím, že se nejedná o opětovné uvedení přepracovaného léčivého přípravku do oběhu, ale o uvedení jiného v ČR registrovaného balení téhož léčivého přípravku.     

Ing. František Chuchma, CSc.
Odbor inspekční
22.9.2009