Informace o změně sekundárního obalu léčivého přípravku

Tato informace upřesňuje postupy změny sekundárního (vnějšího) obalu léčivého přípravku (tzv. přebalení) po jeho propuštění kvalifikovanou osobou výrobce a stanovuje podmínky, za kterých lze přebalení provést.  

Jedná se o aktualizaci informace Státního ústavu pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav"), která byla poprvé zveřejněna ve Věstníku SÚKL č. 4/2008.

Potřeba změny sekundárního obalu léčivého přípravku může nastat v následujících případech:

  1. Souběžný dovoz léčivého přípravku
  2. Balení a značení hodnoceného léčivého přípravku
  3. Oprava  některých závad v jakosti léčivého přípravku
  4. Umožnění uvedení do oběhu jednotlivých šarží léčivého přípravku v cizojazyčném obalu (cizojazyčná šarže)
  5. Přebalení léčivého přípravku v důsledku některých změn v registraci (např. změny vyžadující stažení šarží léčivého přípravku vyrobených před změnou, prodloužení doby použitelnosti, bezpečnostní změny)

V uvedených případech je přípustné porušit originální balení léčivého přípravku, odejmout původní sekundární obal a přípravek vložit do nového sekundárního obalu nebo na původní obal doplnit formou dotisku nebo samolepky požadované a ze strany Ústavu odsouhlasené údaje. Součástí tohoto procesu rovněž může být, je-li to nutné, výměna příbalové informace léčivého přípravku.

Výše uvedené kroky mohou provádět jen výrobci léčivých přípravků s povolením alespoň v rozsahu 1.5.2 „sekundární balení", podle § 62 odst. 2 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o léčivech") a musí probíhat podle zásad správné výrobní praxe (dále jen „SVP“). Při přebalování je kladen důraz zejména na dodržování následujících zásad SVP:

  • Vytvoření specifikací pro nové potištěné materiály.
  • Vstupní kontrola potištěných materiálů oproti specifikaci.
  • Vytvoření písemných instrukcí pro přebalení, včetně způsobu zacházení s léčivým přípravkem od odstranění sekundárního obalu do doby nové adjustace, a jeho identifikaci v průběhu všech výrobních operací.
  • Vytvoření nového čísla šarže přebaleného přípravku, např. přidáním předpony nebo přípony k původnímu číslu šarže.
  • Dokumentování kontroly stavu (čistoty) pracovních prostor a výrobních linek před zahájením balení (nepřítomnost materiálů nesouvisejících s přebalováním dané šarže).
  • Uplatnění průběžných výrobních kontrol.
  • Minimalizace rizika záměny přípravků pomocí vhodných postupů a kontrol (např. za využití validovaných počítačových systémů) a příslušných proškolení pracovníků účastnících se přebalování.
  • Vedení dostatečně podrobných záznamů o výrobní činnosti přebalení s důrazem na materiálovou bilanci.
  • Odběr referenčních/retenčních vzorků přebaleného léčivého přípravku v souladu s Doplňkem 19 pokynu VYR-32.
  • Stanovení způsobu, jakým kvalifikovaná osoba vystaví certifikát a přebalený léčivý přípravek propustí.

1. Souběžný dovoz léčivého přípravku

Seznam výrobců podílejících se na přebalování prováděném se souběžně dováženým léčivým přípravkem je součástí žádosti o povolení souběžného dovozu. Pro tyto výrobce dokládá žadatel povolení k výrobě léčivých přípravků nebo doklad o splnění požadavků SVP (poinspekční certifikát vydávaný dle dokumentu Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information, v aktuálním znění). Držitel povolení souběžného dovozu má povinnost v souladu s § 45 odst. 7 písm. b) zákona o léčivech přebalený léčivý přípravek označit a pro přebalení použít pouze služeb výrobců léčivých přípravků a případné změny těchto výrobců předem oznamovat Ústavu (§ 45 odst. 7 písm. a) zákona o léčivech). Kvalifikovaná osoba výrobce, který v rámci souběžného dovozu provádí přebalení léčivého přípravku, osvědčuje v souladu s ustanovením § 66 odst. 3 zákona o léčivech, že každá šarže přebaleného léčivého přípravku byla vyrobena podle zásad SVP a odpovídá výrobní dokumentaci souběžně dováženého léčivého přípravku.  Jméno/název a adresa výrobce, který přebalil konkrétní šarži přípravku, se uvede v příbalové informaci. Bližší informace lze najít v pokynu Ústavu REG 86 Povolování souběžného dovozu léčivého přípravku.


2. Balení a značení hodnocených léčivých přípravků prováděných lékárnou 

V souladu s § 57 odst. 1 zákona o léčivech podléhají výroba hodnocených léčivých přípravků a jejich dovoz ze třetích zemí povolení k výrobě. Povolení k výrobě se však nepožaduje pro úpravu před použitím nebo pro přebalování, pokud jsou tyto činnosti prováděny ve zdravotnickém zařízení osobami oprávněnými léčivé přípravky připravovat nebo upravovat a pokud je hodnocený léčivý přípravek určen k použití výhradně v daném zdravotnickém zařízení.
Pokud bude místem klinického hodnocení zdravotnické zařízení, které nemá lékárnu, může zadavatel klinického hodnocení tuto činnost zadat i jiné lékárně s rozsahem činností odpovídajících požadavkům zadavatele. Zadavatelé klinického hodnocení se proto mohou v souladu s § 19 odst. 1 písm. d) vyhlášky č. 226/2008 Sb., vyhláška o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků (dále jen „vyhláška 226/2008“), obracet na lékárnu např. s požadavkem provést značení srovnávacího léčivého přípravku (komparátoru). Mezi časté případy patří např. značení komparátoru registrovaného v ČR, který je schválen pro otevřené klinické hodnocení. Totožná situace nastává v případech, kdy jsou klinická hodnocení prováděna s registrovanými léčivými přípravky. Vzhledem k tomu, že jde o registrovaný léčivý přípravek, obsahuje již text na vnějším i vnitřním obalu většinu údajů požadovaných v § 19 odst. 2 vyhlášky 226/2008. Na vnější obal je třeba doplnit (formou přelepky) tyto údaje:

a)      referenční kód klinického hodnocení umožňující identifikaci klinického hodnocení (může být použito např. EudraCT číslo studie),

b)      jméno, adresa a telefonní číslo zadavatele, smluvního výzkumného pracoviště či zkoušejícího (hlavní kontakt pro informace o přípravku a klinickém hodnocení v případě nouze); zadavatel klinického hodnocení může využít bodu 27 Doplňku 13 k pokynu VYR-32: Adresa a telefonní číslo hlavního kontaktu pro informace o přípravku, klinickém hodnocení a případech nouzového odslepení nemusejí být na značení uvedeny, pokud subjekt dostal leták či kartu, na níž jsou tyto údaje uvedeny, a pokud byl vyzván, aby je měl neustále při sobě,

c)       identifikační číslo subjektu hodnocení, popřípadě číslo léčby a případně číslo návštěvy

d)      jméno zkoušejícího (pokud není zahrnuto v bodě b)

e)      text „Pouze pro účely klinického hodnocení“ nebo jiná obdobná formulace,

f)       text „Uchovávejte mimo dosah dětí" s výjimkou hodnocených léčivých přípravků používaných v takovém klinickém hodnocení, kde subjektům hodnocení je podáván hodnocený léčivý přípravek pod dohledem zkoušejícího,

g)      pokyny pro užívání, pokud se pro klinické hodnocení odlišují od schválené informace uvedené v souhrnu údajů o přípravku (SPC).

V ČR probíhají rovněž klinická hodnocení, jejichž výsledky jsou použity pro registrační řízení v jiných zemích EU.  Pokud bude do takových studií schválena cizojazyčná verze komparátoru, pak musí zadavatel klinického hodnocení zajistit, aby vnější obal komparátoru hodnoceného léčivého přípravku byl označen štítkem uvádějícím v českém jazyce údaje požadované v § 19 odst. 2 vyhlášky 226/2008.

Pokud by přelepení vnitřního obalu hodnoceného léčivého přípravku (např. předplněná stříkačka s objemem přípravku menším než 1 ml) představovalo riziko jeho narušení, pak lze akceptovat jeho ponechání bez úpravy požadované platnými předpisy, avšak výhradně za předpokladu, že toto cizojazyčné značení vnitřního obalu bude uvedeno v dokumentu Study Protocol, včetně uvedení opatření, která zabrání jakékoliv nejednoznačnosti pro zdravotnické pracovníky. V případě použití komparátorů, které obdrží účastníci studie, bude  informace pro pacienta obsahovat český překlad celého cizojazyčného textu uvedeného na vnitřním balení a účastník bude upozorněn, že obdržel balení léčivého přípravku obsahující část textů v cizím jazyce.

Obecně lze říci, že při přebalování hodnocených léčivých přípravků by měl být kladen důraz na následující:

  • Počet obalových jednotek k přebalení má být určen před zahájením činnosti, a to včetně počtu nezbytného pro provedení kontroly jakosti a vzorků k uchování.
  • Na základě materiálové bilance má být doloženo, že bylo přebaleno správné množství obalových jednotek.
  • Značení obalových jednotek musí proběhnout v souladu s dokumentem „Study Protocol“.
  • Přelepky nesmí překrýt původní údaje na obalu léčivého přípravku.

Pokud provádí lékárna balení a značení hodnocených léčivých přípravků schválených pro zaslepenou studii klinického hodnocení, např. srovnávacího přípravku, mají být zejména uplatněny postupy uvedené v bodech 19 - 25 Doplňku 13 k pokynu VYR-32.


3. Oprava některých závad v jakosti léčivého přípravku

Pokud je pracovníky oddělení závad v jakosti (dále jen „oddělení ZJ“) odsouhlasena dostatečnost a vhodnost opatření navržených držitelem rozhodnutí o registraci daného léčivého přípravku v důsledku závady v jakosti sekundárního obalu či příbalové informace, je možné přípravek opravit, pokud jsou splněny následující podmínky:

  • Mezi certifikací a propuštěním závadných balení a jejich certifikací a propuštěním po opravě nebyla schválena žádná změna v registraci.
  • Oddělení ZJ (zavady@sukl_cz) bude k odsouhlasení zaslán návrh sdělení o stažení závadné šarže z úrovně distributorů/až z úrovně zdravotnických zařízení/až z úrovně pacientů, který bude poté oddělením ZJ zveřejněn na webu Ústavu (netýká se léčivých přípravků, které ještě nebyly propuštěny a certifikovány kvalifikovanou osobou výrobce).
  • Oprava může být provedena přímo výrobcem daného léčivého přípravku. Pokud to není možné, pak může být oprava provedena výrobcem (držitelem povolení k výrobě léčivého přípravku, které opravňuje alespoň k sekundárnímu balení léčivých přípravků – dodavatel), který má s výrobcem odpovědným za certifikaci a propuštění (zadavatelem opravy)   uzavřenu smlouvu obsahující povinnosti obsažené v kapitole 7 pokynu VYR-32.
  • V případě stahování závadné šarže z trhu je třeba při přebalení přidat k původnímu číslu šarže předponu či příponu, např. umístěním písmena nebo číslice za lomítko přidané k původnímu číslu šarže, z důvodu možnosti rozlišení závadných a opravených balení.
  • Opravená šarže bude certifikována a propuštěna kvalifikovanou osobou výrobce daného léčivého přípravku (zadavatel opravy) a oddělení ZJ bude poskytnuta kopie propouštěcího listu.

V případě, že má držitel rozhodnutí o registraci zájem opravit závadné šarže, zašle předem na oddělení ZJ buď elektronicky na zavady@sukl_cz nebo písemně na podatelnu Ústavu následující:

  • Název léčivého přípravku, včetně čísla šarže a počtu balení k opravě
  • Kopii dokladu o kontrole jakosti a propouštěcího certifikátu k dotčené šarži
  • Popis závady v jakosti
  • 1x vzorek léčivého přípravku ve stavu před přebalením
  • Návrh řešení závady v jakosti
  • 1x návrh vzorku léčivého přípravku opraveného přebalením, aby bylo možné posoudit a odsouhlasit řešení navržené držitelem rozhodnutí o registraci
  • Smlouva mezi výrobci, pokud opravu nebude provádět výrobce daného léčivého přípravku
  • Název subjektu, který provede opravu závady v jakosti

Zahájení opravy šarže je možné až po odsouhlasení oddělením ZJ. Po dokončení opravy je možné  opětovné uvolnění opravené šarže až po odsouhlasení/uvolnění oddělením ZJ (zavady@sukl_cz). Držitel rozhodnutí o registraci proto zašle na oddělení ZJ následující:

  • 1x vzorek léčivého přípravku po přebalení
  • Kopii propouštěcího certifikátu vystaveného kvalifikovanou osobou výrobce daného léčivého přípravku, včetně celkové bilance přebalení
  • Návrh sdělení o uvolnění opravené šarže za účelem zveřejnění na webu Ústavu

Oddělení ZJ posoudí provedenou opravu a opětovné propuštění opravené šarže. V případě, že vše odpovídá požadavkům, je sdělení o opětovném uvolnění opravené šarže zveřejněno na webu Ústavu.            


4. Umožnění uvedení do oběhu jednotlivých šarží léčivého přípravku v cizojazyčném obalu (cizojazyčná šarže)

Pokud je Ústavem v souladu s § 38 zákona o léčivech a § 3 odst. 6 písm. b) vyhlášky č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů, umožněno uvedení jednotlivých šarží přípravku do oběhu v cizojazyčném obalu, musí držitel rozhodnutí o registraci zajistit, že jsou vhodným způsobem, například prostřednictvím dotisku nebo samolepky, doplněny na vnějším obalu, případně na vnitřním obalu, pokud vnější obal neexistuje, evropský EAN kód, odlišný od EAN kódu platného pro obal přípravku registrovaného v ČR, registrační číslo přípravku v ČR a dále základní údaje odpovídající podmínkám registrace v ČR (za které se považují název přípravku, síla, léková forma, léčivá látka, držitel rozhodnutí o registraci, způsob uchovávání a doba použitelnosti), pokud je nelze z textu v cizím jazyce odvodit. Každé balení musí být opatřeno schválenou příbalovou informací v českém jazyce. Veškeré přebalení musí být prováděno subjektem, který je držitelem povolení k výrobě léčivých přípravků alespoň v rozsahu sekundárního balení. Více informací lze nalézt na webových stránkách Ústavu (http://www.sukl.cz/leciva/informace-pro-zadatele).

 

5. Přebalení léčivého přípravku v důsledku některých změn v registraci.

V souvislosti s následujícími změnami v registraci:

  • změna týkající se způsobu výdeje léčivého přípravku,
  • změna v registraci jako výsledek referral procedury,
  • prodloužení, případně zkrácení doby použitelnosti,

obvykle nedochází ke změně primárního obalu léčivého přípravku. Pokud držitel rozhodnutí o registraci předem v uvedených situacích požádá oddělení ZJ (zavady@sukl_cz) o přebalení sekundárního obalu/příbalové informace, je to možné za následujících podmínek:

  • Příslušná změna v registraci se netýkala změn ve výrobních postupech léčivého přípravku, složení léčivého přípravku, způsobu jeho uchovávání
  • Změna se netýká primárního obalu léčivého přípravku

Přebalení (výměnu stávajícího sekundárního obalu a příbalové informace za sekundární obal a příbalovou informaci odpovídající příslušné změně v registraci) provede subjekt, který je držitelem povolení k výrobě léčivých přípravků alespoň v rozsahu sekundárního balení, a se kterým má výrobce léčivého přípravku odpovědný za certifikaci uzavřenou smlouvu v souladu s kapitolou 7 pokynu VYR-32.

V případě stahování šarže z trhu, je třeba při přebalení přidat k původnímu číslu šarže předponu či příponu, např. umístěním písmena nebo číslice za lomítko přidané k původnímu číslu šarže, a to z důvodu možnosti rozlišení původních a opravených balení. U prvních dvou, výše uvedených změn v registraci, bude doba použitelnosti šarže zachována.

Prodloužení doby použitelnosti léčivého přípravku je možné pouze na základě výsledků dlouhodobých stabilitních zkoušek (viz REG-83) a po schválení příslušné změny v registraci. Dobu použitelnosti je možné prodloužit i u přípravků vyrobených před schválením příslušné změny v registraci. Předpokladem takového prodloužení je splnění dále vymezených podmínek a posouzení této možnosti odd. ZJ, aby byl zachován přehled o situaci na trhu potřebný pro kontrolní účely. Podmínky pro prodloužení doby použitelnosti léčivého přípravku vyrobeného před schválením změny v registraci v souvislosti s prodloužením doby použitelnosti blíže specifikuje VYR-17.

 

Písemné informace o prodloužení doby použitelnosti léčivého přípravku vyrobeného před schválením změny v registraci a případné dotazy a podněty k uvedené problematice přijímá a vyřizuje oddělení ZJ (zavady@sukl_cz). Postup a podmínky jsou v těchto případech obdobné jako ve výše uvedeném bodě 3. Přebalená šarže bude propuštěna kvalifikovanou osobou původního výrobce léčivého přípravku. Oddělení ZJ bude před uvedením přebalené šarže do oběhu poskytnut vzorek přebalené šarže a propouštěcí list vystavený kvalifikovanou osobou původního výrobce přípravku pro přebalenou šarži. Oddělení ZJ posoudí provedené přebalení šarže a opětovné propuštění přebalené šarže. V případě, že je vše v pořádku, je sdělení o opětovném uvolnění přebalené šarže zveřejněno na webu Ústavu.

 

Odbor inspekční

23. 12. 2016