Klinické hodnocení léků

Před tím, než je lék uveden na trh, probíhá několikaletý výzkum. Cílem tohoto postupu je prokázání kvality, účinnosti a bezpečnosti použití daného léku.  

Klinické hodnocení je systematické testování léku na pacientech či na zdravých dobrovolnících, jehož hlavním úkolem je:

  • prokázat bezpečnost a snášenlivost léku,
  • prokázat a ověřit léčivé účinky daného léku,
  • zjistit, jaké jsou jeho nežádoucí účinky,
  • určit farmakokinetické parametry a chování léku v lidském organismu.

Klinické hodnocení prováděné na lidech má velmi přísná pravidla a probíhá dle předem určeného plánu, tzv. protokolu. Samotnému klinickému hodnocení předchází tzv. preklinické testování, které je realizováno na zvířatech či buněčných kulturách, a testuje se při něm např. akutní a chronická toxicita, karcinogenita, mutagenita a další.

Žádost o provedení klinického hodnocení musí být posouzena a odsouhlasena Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) a nejméně jednou etickou komisí. Posuzuje se splnění požadavků na správnou klinickou praxi, což je standard pro plánování, provádění, vedení, monitorování a další činnosti, které zajistí věrohodné a přesné údaje, ochranu práv a integritu osob zařazených do klinického hodnocení i důvěrnost jejich údajů. Dále se hodnotí poměr možných rizik a přínosů léku pro pacienty, vědecké opodstatnění klinického hodnocení, kvalita používaných léků a další parametry.

Fáze klinického hodnocení

Podle stupně vývoje léku se rozlišují čtyři fáze klinického hodnocení.

Fáze I

Lék je poprvé podán lidem, nejčastěji zdravým dobrovolníkům. Zjišťuje se, zda lidský organismus novou látku toleruje a jaká je její „cesta“ v organismu. Zároveň se sledují případné nežádoucí účinky. Nejdříve se podávají nízké dávky léku, a ty jsou postupně zvyšovány, aby byla zjištěna maximální tolerovaná dávka. Na zdravých dobrovolnících se výzkum neprovádí, jestliže je podání látky zdravému jedinci nevhodné a bylo by pro něj nebezpečné (např. u cytostatik).

Fáze II

V klinickém hodnocení fáze II je lék poprvé podán malému počtu přesně vydefinovaných nemocných pacientů, a to na základě velmi přísných kritérií. Prokazují se tak léčebné účinky, hledá se vhodná dávka a shromažďují se další údaje o léku. Pokud je v této fázi potvrzena dobrá účinnost převyšující riziko nežádoucích účinků, je možné přejít do fáze III, kde jsou již zapojeny stovky až tisíce pacientů, aby se mohla ověřit účinnost léku. Zároveň je možné získat další informace o jeho bezpečnosti.

Fáze III

V České republice se nejčastěji provádějí studie fáze III, často mezinárodně organizované, kterých se účastní více zemí, a studie multicentrické, které probíhají ve více centrech.

Poté, co lék projde potřebnými fázemi klinického hodnocení, je možné získané údaje předložit v žádosti o jeho registraci, kterou provádí v případě České republiky SÚKL, na evropské úrovni pak Evropská agentura pro léčivé přípravky. Ve chvíli, kdy má lék platnou registraci, nic nebrání tomu, aby se používal při poskytování zdravotní péče. Tím však zkoumání jeho účinnosti a možných rizik nekončí.

Fáze IV

V této fázi se pečlivě sleduje výskyt nežádoucích účinků, účinky léku při dlouhodobém užívání, informace o možných interakcích s dalšími léky. Popřípadě se provádí další klinická hodnocení fáze „III. b“, ve kterých se zkouší nové indikace, nová léčebná schémata, či užívání léku specifickými skupinami pacientů, jakými jsou např. děti nebo staří lidé.

Účastníci klinického hodnocení

Subjektem hodnocení může být buď zdravý dobrovolník (např. u studií s očkovacími látkami či studií farmakokinetiky), nebo nemocný jedinec - pacient.

Dobrovolníkem se může stát ten, koho osloví lékař a nabídne mu ve studii účast. Dobrovolník však musí splňovat jisté požadavky, vstupní a vyřazovací kritéria. Těmi jsou jeho aktuální i minulý zdravotní stav, laboratorní výsledky a další důležitá data. Dobrovolník je zároveň povinen řídit se pokyny hodnotícího lékaře, dostavovat se na předem naplánované kontroly, případně vést záznamy o užívání léků, vyplňovat dotazníky či deníky, jsou-li součástí dokumentace.

Vlastní zařazení jednotlivých pacientů nebo zdravých dobrovolníků do klinického hodnocení musí být vždy podloženo podepsaným souhlasem dané osoby, která tím stvrzuje, že byla informována o průběhu klinického hodnocení, jeho účelu, o možných rizicích léčby, o povinnostech s účastí spojených a o dalších požadavcích daného hodnocení. Účastník studie musí všem informacím rozumět a při jakékoli nejasnosti má možnost kdykoli se znovu zeptat.

Aby se zabránilo předpojatosti a aby měla získaná data vysokou vypovídající hodnotu, provádí se před vlastním zahájením tzv. randomizace, tedy náhodné přiřazení subjektu hodnocení (pacienta nebo dobrovolníka) k jedné z léčebných skupin.

Účast v klinickém hodnocení nepředstavuje pouze možnost, jak získat nově vyvíjený a zatím jinak nedostupný přípravek, ale také přijetí odpovědnosti a povinností spojených s účastí subjektu hodnocení. Proto je velmi důležité, aby se každý účastník před podepsáním dobrovolného souhlasu s účastí podrobně a důkladně seznámil s dokumentem „Informace pro pacienta“, kde jsou jasně popsány jeho povinnosti a odpovědnost v průběhu klinického hodnocení, stejně jako možné nežádoucí účinky a rizika spojená s účastí v něm.

Každý účastník má také možnost se kdykoli zeptat svého ošetřujícího lékaře (zkoušejícího či
jiného člena studijního týmu) na vše, co jej o klinickém hodnocení zajímá. Rovněž má možnost kdykoli svůj souhlas s účastí v klinickém hodnocení odvolat.

Klinické hodnocení probíhá v několika fázích, kdy se každá z nich zaměřuje na jiné cíle – toleranci organismu, účinky, dávkování, chování v organismu, účinnost, vhodné indikace, bezpečnost, nežádoucí účinky.

Studie bioekvivalence

Tyto studie se používají u generických přípravků k prokázání shodných vlastností s originálním přípravkem. Klinické hodnocení je v případě bioekvivalenčních studií většinou prováděno na zdravých dobrovolnících.

Vlastnosti referenčního přípravku jsou obvykle dobře známé, vlastnosti testovaného přípravku se s ohledem na obdobné složení od referenčního přípravku příliš neliší. Podání testovaného a referenčního přípravku bývá nejčastěji jednorázové nebo krátkodobé. Subjekty hodnocení účastnící se bioekvivalenčních studií musí dodržovat velmi přísný režim, který provedení takovéto studie vyžaduje (např. jíst předem stanovené množství stravy v daném čase, podstupovat opakované odběry a vyšetření, po podání přípravku dodržovat předem daný pohybový režim atd.).

Schvalování klinického hodnocení

Každé klinické hodnocení léků musí být schváleno SÚKL a nejméně jednou etickou komisí. Posuzování hodnoceného léku a organizace studie provádí odborní pracovníci SÚKL ve spolupráci s odborníky v daném klinickém oboru, pro který je lék určen.

Předmětem posuzování je zejména poměr risk-benefit, tzn. možné riziko pro pacienty proti možnému přínosu studie (nejen pro jednotlivce, ale pro celou populaci), posouzení designu studie (tzn. výběr pacientů, systém návštěv, zvolené kontroly a vyšetření, dávkování a délka léčby, stanovené cíle a výběr parametrů k jejich prokázání), na jehož základě je možné ze studie získat objektivní a validní výsledky, a v neposlední řadě posouzení kvality používaných léků.

Etické komise se zaměřují zejména na posouzení etické stránky studie, posouzení výběru lékařů dle jejich kvalifikace a praxe a výběru zvoleného pracoviště, jeho vhodnosti a vybavenosti v souvislosti s navrhovaným klinickým hodnocení. Jejich úkolem je posouzení zajištění ochrany a práv zařazovaných subjektů, zajištění pojištění a vhodnost všech informačních materiálů určených pacientům či zdravým dobrovolníkům. Etickou komisi je oprávněn ustavit poskytovatel zdravotních služeb nebo také Ministerstvo zdravotnictví.

Přehled schválených klinických hodnocení

Přehled klinických hodnocení je veřejně dostupný v databázi na portálu www.olecich.cz.

Přehled zahrnuje všechna klinická hodnocení schválená od 31. 12. 2007. Informace o klinických hodnoceních z let 2004 - 2007 jsou postupně doplňovány zpětně. 

Počet osob zařazených do klinického hodnocení

Povinný počet osob, u kterých musí být lék testován, není přesně určen. Vždy závisí na charakteru látky, typu onemocnění a jeho četnosti v populaci.

V případě zcela nového léku (nové účinné látky) je obvykle nezbytné provést desítky studií na tisících pacientů. V případě onemocnění s nízkou četností výskytu však nelze toto pravidlo vždy dodržet, tj. přípravek může být zaregistrován i na základě dat od menšího počtu pacientů.

U tzv. generických léků, kdy výrobce nového léku použije již známou a prověřenou účinnou látku, lze schválit používání léku v běžné klinické praxi i bez potřeby provedení rozsáhlých klinických studií. V tomto případě postačují studie bioekvivalenční, tedy studie, které prokáží, že nově vyráběný přípravek má stejné vlastnosti jako originální přípravek (jedná se i o stejnou lékovou formu, např. tablety či kapsle). 

Role jednotlivých účastníků klinického hodnocení

Každé klinické hodnocení má tři důležité účastníky, a to zadavatele, zkoušejícího a subjekt hodnocení, kteří v klinickém hodnocení zaujímají specifické postavení:

  • Subjekt hodnocení
    Subjekt hodnocení je člověk účastnící se klinického hodnocení. Může jím být zdravý dobrovolník (u bioekvivalenčních studií, studií s očkovacími látkami, studií farmakokinetiky) nebo pacient.
  • Zkoušející
    Osoba odpovědná za provádění klinického hodnocení v místě jeho realizace. V jednotlivých centrech většinou neprovádí studii pouze jeden lékař, ale na její realizaci se podílí více lékařů. Jeden lékař je určen jako hlavní zkoušející (většinou je to vedoucí daného týmu), který za provedení studie v daném centru odpovídá, další lékaři jsou spolu-zkoušející. Kromě lékařů se na provedení klinického hodnocení podílí i studijní sestry, případně laboranti a lékárníci.
  • Zadavatel klinického hodnocení
    Osoba, společnost, instituce nebo organizace, která přijímá odpovědnost za zahájení, vedení a/nebo financování klinického hodnocení.
Informovaný souhlas

Pacienti, kteří souhlasí se zařazením do klinického hodnocení, potvrzují své rozhodnutí podpisem dokumentu nazvaného „Informovaný souhlas“.

Proces, ve kterém konkrétní osoba dobrovolně potvrzuje svoji ochotu podílet se na konkrétním klinickém hodnocení poté, co byla informována o všech aspektech klinického hodnocení, které jsou důležité pro rozhodnutí o účasti ve studii. Informovaný souhlas je dokumentován formou písemného, podepsaného a datovaného formuláře. 

Dobrovolník v klinickém hodnocení

Nábor dobrovolníků probíhá v rámci zdravotnických zařízení, která jsou do studie zapojena, a v rámci center, která se soustřeďují na studie za účasti zdravých dobrovolníků.

Dobrovolníkem se může stát ten, koho osloví lékař a nabídne mu účast v takovém klinickém hodnocení. Tímto způsobem probíhá většinou nábor pacientů, kterým je nabídnuta možnost léčby novou dosud neregistrovanou látkou.

Centra, která provádí bioekvivalenční studie zaměřené na zdravé dobrovolníky, provádí nábor nejčastěji prostřednictvím inzerátu v tisku či v ordinacích lékařů. Pro zkoušení nových léků musí dobrovolník splňovat požadavky protokolu, což znamená, že musí splňovat určitá kritéria - dostupná anamnéza, odpovídající zdravotní stav, laboratorní výsledky v souladu s požadavky, atd. Seznam center, která provádí nábory zdravých dobrovolníků, není veřejně k dispozici.