Hodnocení vývoje distribuce vybrané skupiny léčivých přípravků

Léky s označením „orphan“ v 1. čtvrtletí 2011.  

Léky na vzácná onemocnění, tzv. „orphan drugs“  jsou léčivé přípravky určené pro diagnózu, prevenci nebo léčbu život ohrožujících nebo velmi závažných onemocnění s prevalencí nižší než 5 nemocných na 10 tisíc obyvatel. Jde o nemoci převážně dědičné, které se mezi sebou výrazně liší v závažnostech a projevech onemocnění. Mnohé z těchto nemocí vedou k trvalé invaliditě, často bývá výrazně snížena délka života. Tento typ postižení zásadním způsobem ovlivňuje kvalitu života nejen samotného pacienta, ale i jeho nejbližšího okolí ve smyslu ztíženého sociálního začlenění a vysokých ekonomických nákladů často na celoživotní léčbu (drahé léky a rehabilitační pomůcky, dojíždění do specializovaných center, náklady na asistenční služby atd.) (1).

Počet vzácných onemocnění se odhaduje na 5 000 až 8 000 a asi 6 -8 % populace celosvětově trpí jednou z těchto chorob. Téměř z 80 % jde o choroby vzniklé na genetickém základě a objevují se již záhy v dětském věku (např. některé vrozené vývojové vady, spinální svalová atrofie, dědičné poruchy metabolismu, cystická fibróza a další), ale mohou se projevit i později v průběhu dospívání (neurofibromatóza). Více jak polovina vzácných onemocnění se však objevuje až v dospělosti, jde např. o Huntingtonovu chorobu, Kaposiho sarkom, akutní myeloidní leukemii, amyotrofickou laterální sklerózu atd. (1).

Nízká prevalence tzv. „vzácných onemocnění“ s sebou přináší řadu problémů, jako je např. nedostatečná povědomost o nemoci ze strany odborného personálu; s tím souvisí pozdní či chybná diagnóza, nedostatečnost vhodných screeningových vyšetření, neefektivnost péče, nedostatek či nedostupnost léků, chybění odborných center, kde by pacienti nalezli potřebné zázemí a v neposlední řadě i malá informovat laické veřejnosti (1).

Zlepšení situace v problematice vzácných onemocnění závisí v prosazení potřebných legislativních úprav, v tvorbě motivačních pobídek pro farmaceutické firmy, ve vytváření specializovaných center pro daný typ postižení a také v důsledné a účelné celospolečenské osvětě.

V roce 1983 byl v USA schválen zákon, který přinesl firmám, které se rozhodly vyvíjet a vyrábět léky „orphan“  garance, na jejichž základě mohl výrobce takových typů léků požadovat určité výhody (např. dočasné daňové úlevy, 7leté výhradní právo k prodeji, nižší poplatky při registračním řízení). Tato legislativní úprava se na americkém trhu projevila uvedením mnoha desítek nových léků na vzácná onemocnění (1).

Podobná opatření, která mají za cíl zlepšit situaci lidí trpících nějakým typem vzácného onemocnění, jsou zavedena i na půdě Evropské unie. V roce 2000 byl u Evropské lékové agentury (EMA) založen Evropský výbor pro léky pro vzácná onemocnění (COMP - Committee for Orphan Medicinal Products), který dohlíží na vývoj léků pro vzácná onemocnění.

V letech 2001 – 2008 schválila EMA 48 nových léků s designací „orphan“ (1).

 

„Také Evropská komise uznává vzácné nemoci jako jednu z priorit v oblasti veřejného zdraví. Sdělení Komise z roku 2008 a doporučení Rady přijaté loni slouží jako plán pro další kroky směřující k vytvoření ucelené evropské strategie a vnitrostátních plánů pro boj se vzácnými nemocemi v členských státech do roku 2013.

Jedním z hlavních cílů této evropské strategie je podporovat translační výzkum prostřednictvím panevropské výzkumné infrastruktury a evropských výzkumných sítí a dále pak rozvoj a koordinace vnitrostátních výzkumných politik, které nakonec pomohou vytvořit ucelený evropský přístup. Průkopníky v těchto snahách jsou často sdružení pacientů trpících vzácnými nemocemi, která pomáhají sbližovat potřeby pacientů a výzkumný potenciál.“ (2)                                          

        

V 1. čtvrtletí letošního roku byla v ČR hlášena distribuce pro 38 přípravků s designací „orphan“.  Ve většině případů jde přípravky zaregistrované centralizovaným postupem EU.  V roce 2006 ve stejném období bylo dodáno pouze 8 přípravků léků na vzácná onemocnění. V grafu uvádíme vývoj v dodávkách léčiv pro vzácná onemocnění v počtech balení a cenách původce od roku 2006 do 1. čtvrtletí 2011.

Výrazný nárůst distribuce ve skupině léků s designací „orphan“ byl zaznamenán také u ATC skupiny A16AB. Sem patří léky určené na léčbu tzv. „střádavých onemocnění“.

 Jedná se o vrozená, dědičně podmíněná onemocnění látkové výměny, která jsou způsobena chyběním konkrétního životně důležitého enzymu.

 

“Lysozomy jsou buněčné struktury obsahující enzymy, které štěpí organické látky v potravě a představují tak buněčný trávicí systém.
Hlavními enzymy jsou tzv. hydrolázy, které jsou potřebné pro nitrobuněčný rozklad velkých tukových a cukrových molekul. Chybí-li některý z enzymů, jím neštěpená látka (substrát) se hromadí a způsobuje zvětšení lysozomu a jeho funkční postižení.
Mezi systémy, které jsou nejvíce postiženy, patří nervový systém, břišní orgány a pohybový aparát v různých kombinacích, které jsou specifické pro jednotlivé poruchy.
Vyšetření zahrnuje pečlivé rentgenové vyšetření kostry, bílých krvinek a nitrobřišních orgánů (jater, sleziny) na průkaz střádání. Diagnóza obvykle vyžaduje specifická enzymatická vyšetření.
Pro většinu poruch nebyla dosud nalezena specifická léčba. To již naštěstí neplatí pro Gaucherovu a Pompeho chorobu. Transplantace kostní dřeně může být účinná v časných stadiích pouze u některých poruch.”
(3).

  

Graf zobrazuje vývoj ATC skupiny A16AB v období 2006 - 1Q2011.

Do skupiny tzv. „střádavých onemocnění“ patří např. Gaucherova choroba, Fabryho nemoc, Pompeho choroba a mukopolysacharidóza (syndrom Hurler, Hurler-Scheie, Scheie).

 

Gaucherova choroba je nejčastější nemocí ze skupiny střádavých onemocnění. V lidském těle chybí enzym, který je odpovědný za štěpení jedné ze složek buněčných membrán a rozpadajících se buněk. Tuto látku, sloučeninu tuku a cukru, která není rozštěpena, neumí organismus zpracovat, a proto se hromadí v buňkách, které poprvé popsal Phillipe Gaucher.  

Buňky napěchované touto sloučeninou postupně nahrazují normální zdravé buňky, hlavně v kostní dřeni a vnitřních orgánech, což vede k různým projevům onemocnění. Mezi ně patří stále se zhoršující tělesné postižení a krevní příznaky. Bez léčby dochází k nevratným poškozením postižených tkání a časné úmrtnosti. Gaucherova choroba se vyskytuje u všech etnik a je dědičná. Na 100 000 obyvatel připadá jedno takové onemocnění.” (3) 

 

„Gaucherova choroba je vrozená metabolická porucha, způsobená selháním degradace glukosylceramidu, mající za následek lysozomální střádání glukosylceramidu a z toho plynoucí širokou patologií. Miglustat je inhibitorem glukosylceramidsyntázy, enzymu odpovědného za první krok v syntéze většiny glykolipidů. Glukosylceramidsyntáza se inhibuje in vitro miglustatem s IC50 20-37 μM. Navíc bylo inhibiční působení nelysozomální glykosylceramidázy prokázáno experimentálně in vitro. Toto inhibiční působení na glukosylceramidsyntázu je základním principem léčby Gaucherovy choroby zaměřené na redukci substrátu“. (4)

 

K léčbě Gaucherovy choroby typu 1 mírné až střední závažnosti slouží přípravek Zavesca (ATCA16AX06).  V roce 2005 byly dodány první 4 kusy balení, v roce 2010 58 kusů balení a v prvním čtvrtletí letošního roku bylo dodáno již 23 kusů balení.

 

„Mukopolysacharidóza 1. typu (MPS) je nejčastější ze skupiny sedmi poruch střádavých onemocnění řazených pod název mukopolysacharidózy. Jde o onemocnění s postižením buněk hrajících hlavní úlohu ve stavbě pojivových tkání, jako je např. chrupavka, a ve složení kloubní tekutiny. MPS postihuje všechny lidské rasy, celosvětová frekvence výskytu činí přibližně 1 onemocnění na100 000 novorozenců.“  (3).

 

„Poruchy ukládání mukopolysacharidů jsou způsobeny deficitem specifických lysozomálních enzymů potřebných pro katabolismus glykosaminoglykanů (GAG). MPS I je heterogenní a multisystémové onemocnění charakterizované deficitem α-L-iduronidázy, lysozomální hydrolázy, která katalyzuje hydrolýzu terminálních α-L-iduronických zbytků dermatansulfátů a heparansulfátů. Redukovaná nebo chybějící aktivita α-L-iduronidázy vede k akumulaci glykosaminoglykanů a dermatansulátů a heparansulfátů v mnoha druzích buněk a v tkáních“. (5).

 

V roce 2008 bylo dodáno 890 kusů balení přípravku Aldurazyme, (A16AB05), který slouží k dlouhodobé substituční léčbě pacientů s potvrzenou diagnózou mukopolysacharidózy I. V roce 2010 bylo dodáno již 1344 kusů balení, nárůst o 51 %. Jen v prvním čtvrtletí letošního roku bylo dodáno 344 kusů balení. Maximální cena stanovená v roce 2008 klesla z 21 819 Kč za jedno balení na 14 828 Kč v roce 2011. 

 

“Pompeho choroba patří do skupiny střádavých onemocnění s postižením mnoha typů buněk a tkání. To má za následek poruchy funkcí či zničení buněk, především ve svalové tkáni srdce, dýchacího systému a kosterních svalů.

Klinické projevy Pompeho nemoci jsou značně variabilní. U 80 % nejtěžších případů nastává smrt během prvního roku života, a to v důsledku selhání dýchacího nebo oběhového systému. U pacientů, u nichž se nemoc projeví později, může neúprosně postupující slábnutí kosterních a dýchacích svalů vést až k invalidnímu vozíku, závislosti na umělé plicní ventilaci a nakonec k úmrtí někdy mezi raným dětstvím a pozdní dospělostí. 

Nemoc popsal poprvé v roce 1936 Joannes Cassianus Pompe, podle něhož se jmenuje.

Pompeho choroba je dědičné onemocnění. Současné odhady uvádějí celkovou frekvenci výskytu 1 na 40 000 živě narozených dětí. Lze odvodit, že celkový výskyt ve světě bude někde mezi 5 000 a 10 000." (3) 

 

„Pompeho nemoc je vzácná, progresivní a smrtelná metabolická myopatie, která se podle odhadů vyskytuje v poměru 1 : 40 000 porodům . Další názvy Pompeho nemoci jsou nemoc ze střádání glykogenu typu II (glycogen storage disease type II, GSD-II), deficit kyselé maltázy (acid maltase deficiency, AMD) a glykogenóza typu II. Pompeho nemoc patří mezi poruchy lysozomálního střádání glykogenu, neboť je způsobena deficitem přirozeně se vyskytující lysozomální hydrolázy, kyselé α- glukosidázy (GAA), která štěpí lysozomální glykogen na glukózu. Deficit tohoto enzymu vede k akumulaci glykogenu v různých tkáních, zvláště v srdečním svalu, svalech dýchacího ústrojí a kosterním svalstvu a vede ke vzniku hypertrofické kardiomyopatie a progresivní svalové slabosti, včetně poškození dýchací funkce“. (6) 

 

Přípravek Myozyme (A16AB07) je určen k léčbě Pompeho choroby. Také v dodávkách léčivého přípravku Myozyme byl zaznamenán výrazný nárůst, v roce 2007 bylo dodáno 280 kusů balení, v roce 2010 4 775 kusů balení. V prvním čtvrtletí letošního roku to bylo již 1 750 kusů balení. Došlo ke snížení maximální ceny z 15 241 Kč v roce 2008 na 11 611 Kč v roce 2011. K pacientům se tak dostalo více životně nezbytného léku. 

 

“Toto dědičné onemocnění je vázané na pohlavní chromozom X a způsobené částečnou nebo úplnou absencí enzymu, který je nutný ke zpracování a využití určité části tuků.

Nezpracovaný tuk se hromadí ve vnitřní vrstvě stěny cév, v nervových buňkách, v srdečních svalových buňkách a buňkách ledvin. Tím způsobuje poruchu buněčných funkcí, což vede k různým formám onemocnění příslušných tkání.  

Projevy nemoci jsou obtížně předvídatelné. Obvykle začínají v dětství či v období dospívání mírnými příznaky, mohou kdykoliv vyústit v těžké ledvinové, srdeční nebo mozkově cévní komplikace.

Zůstanou-li pacienti bez potřebné léčby, délka jejich života je významně zkrácena – umírají během čtvrté nebo páté dekády života.

Nemoc popsali v roce 1898 jako první dva vědci: Angličan William Anderson a Němec Johann Fabry, podle něhož byla pojmenována.

Na 40 000 obyvatel připadá jedno takové onemocnění, vyskytuje se u všech etnik.” (3) 

 

„Fabryho nemoc je glykosfingolipidová střádací porucha vyvolaná nedostatečnou aktivitou lysozomálního enzymu α-galaktosidázy A, která způsobuje kumulaci globotriaosylceramidu (známého též pod zkratkami Gb3 nebo CTH), což je glykosfingolipidní substrát tohoto enzymu. Agalsidáza alfa katalyzuje hydrolýzu Gb3, při níž se z molekuly odštěpuje terminální reziduum galaktóza. Prokázalo se, že léčba tímto enzymem snižuje hromadění Gb3 u mnoha typů buněk, včetně buněk endotelových a parenchymálních. Agalsidáza alfa se vyrábí v lidské buněčné linii tak, aby vytvářela lidský profil glykosylace schopný ovlivnit její vychytávání na povrchu cílových buněk pomocí mannózo-6-fosfátových receptorů“. (7) 

 

Další významný nárůst distribuce byl zaznamenán u přípravku Replagal (A16AB03), který se používá v léčbě Fabryho choroby. V roce 2004 bylo dodáno 60 kusů balení, v roce 2010 to bylo již 2047 kusů balení. Došlo také k výraznému snížení ceny z původních 61 950 Kč v roce 2004 na 39 238 Kč v roce 2011.

Do skupiny léků s designací „orphan“ patří také poměrně velká skupina léčivých přípravků určených k léčbě různých typů onkologických onemocnění. I v této ATC skupině L01 byl zaznamenán výrazný nárůst distribuce, jak zobrazuje následující graf. V roce 2006 bylo dodáno 9 565 kusů balení, v roce 2010 je to již 25 065 kusů balení. 

 

Literatura

1FRIČOVÁ, Vítězslava; FRIČOVÁ, Kristýna. Léky s označením „orphan“. Praktické lékárenství. 2010, Číslo 3, s. 139-143. Dostupný také z WWW: <http://www.praktickelekarenstvi.cz/artkey/lek-201003-0008_Leky_s_oznacenim_8222_orphan_8220.php?back=%2Fsearch.php%3Fquery%3Dhttp%3A%2F%2Fwww.praktickelekarenstvi.cz%2Fartkey%2Flek-201003-%20%20%20%20%20%26sfrom%3D0%26spage%3D30>>. ISSN 1801-2434.

2. LE CAM, Yann. „Pacienti a výzkumní pracovníci: partneři pro život“ . Zpravodaj portálu Zdraví-EU [online]. 25. Únor 2010 , Číslo 45, [cit. 2011-07-28]. Dostupný z WWW: http://ec.europa.eu/health-eu/newsletter/45/newsletter_cs.htm.

3. Sdružení meta [online]. c2008 [cit. 2011-07-28]. Střádavá onemocnění. Dostupné z WWW: http://www.sdruzenimeta.cz/stradava_onemocneni.

4. Souhrn informací o přípravku: Farmakodynamické vlastnosti. In Zavesca : EPAR - Product Information [online]. [s.l.] : [s.n.], 16/06/2009, 01/06/2011 [cit. 2011-07-28]. Dostupné z WWW: <http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000435/human_med_001171.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124>.5. http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000477/WC500023378.pdf

5. Souhrn informací o přípravku: Farmakodynamické vlastnosti. In Aldurazyme : EPAR - Product Information [online]. [s.l.] : [s.n.], 27/07/2009 , 21/05/2010 [cit. 2011-07-28]. Dostupné z WWW: <http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000477/WC500023378.pdf>.6. http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000636/WC500032125.pdf

6. Souhrn informací o přípravku: Farmakodynamické vlastnosti. In Myozyme: EPAR - Product Information [online]. [s.l.] : [s.n.], 07/09/2009 , 21/03/2011 [cit. 2011-07-28]. Dostupné z WWW: http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000636/WC500032125.pdf.

7. Souhrn informací o přípravku: Farmakodynamické vlastnosti. In Replagal: EPAR - Product Information [online]. [s.l.] : [s.n.], 03/11/2008 , 30/07/2010 [cit. 2011-07-28]. Dostupné z WWW: http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000369/WC500053612.pdf.