Otázky a odpovědi 
(Nefrogenní systémová fibróza a kontrastní látky obsahující gadolinium) 

1. Co je to magnetická rezonance (Magnetic resonance imaging - MRI)?
Tato moderní zobrazovací metoda umožňuje lékaři detailně zobrazit různé části lidského těla, jako jsou mozek, mícha nebo srdce.

2. Co je kontrastní látka a jak se používá ?
Pro zobrazení pomocí magnetické rezonance se běžně používají kontrastní látky. Tyto látky umožňují lépe zobrazit a rozpoznat abnormální struktury nebo poškození v lidském těle. Kontrastní látky obsahující gadolinium jsou ve vodě volně rozpustné a podávají se  injekčně. 
Kontrastní látky obsahující gadolinium se v Evropské unii používají od konce 80. let. Gadolinium je kov, který je tělu vysoce toxický a proto je pevně vázán ve sloučenině, tzv. chelátu, s kterou je pak za pomoci ledvin vyloučen z těla ven.

3. Které kontrastní látky, obsahující gadolinium, jsou dostupné v ČR?
Omniscan 	(Gadodiamid)
Magnevist 	(Gadopentetat dimeglumine)
MultiHance	(Gadobenat dimeglumine)
Gadovist	(Gadobutrol)
Vasovist 	(Gadofosveset)
Dotarem	(kyselina gadoterová)
ProHance 	(Gadoteridol)
Primovist 	(kyselina gadoxetová)

4. Kdy se používá Omniscan (gadodiamid)?
Omniscan, obchodní název pro účinnou látku gadodiamid, je gadolinium obsahující kontrastní látka používána pro MRI vyšetření mozku, míchy a dalších částí těla. Dále se také používá pro znázornění věnčitých cév srdce, jejichž onemocnění může vést k celé řadě srdečních komplikací. Omniscan se aplikuje do žíly, doporučená dávka je 0.1mmol/kg tělesné hmotnosti.

5. Co je to nefrogenní systémová fibróza (NSF)?
Nefrogenní systémová fibróza (NSF), známá také jako nefrogenní fibrózní dermopatie (NFD), byla poprvé diagnostikována v roce 1997. Toto onemocnění se vyskytuje pouze u pacientů s pokročilým poškozením ledvin. Také pacienti, kteří očekávají nebo již podstoupili jaterní transplantaci, mohou mít zvýšené riziko vzniku NSF.

Doba, za kterou se rozvine NSF trvá dny až týdny. Prvními příznaky je zčervenání kůže, tmavé skvrny nebo vznik rudých pupenů na kůži. Kůže končetin a někdy i trupu tloustne, hrubne, stává se tužší, tzv. “dřevění” a pokožka někdy připomíná pomerančovou kůru. Pacienti subjektivně pociťují pálení, svědění nebo ostrou bolest postižených oblastí a ruce i nohy mohou zduřet za vzniku puchýřkovitých lézí. V mnoha případech tloustnutí kůže omezuje ohebnost kloubů a může vyústit v kontraktury (neschopnost napřímení kloubu) a imobilitu pacienta. Také vnitřní orgány mohou být postiženy a to především plíce, játra, svaly a srdce. U přibližně 5% pacientů je vývoj nemoci velmi rychlý a progresivní průběh a onemocnění může skončit i smrtí.

6. Co způsobuje nefrogenní systémovou fibrózu (NSF)?
Od roku 1997, kdy byla NSF poprvé diagnostikována, bylo navrženo mnoho teorií o příčinách vzniku tohoto onemocnění. Ovšem až do začátku roku 2006 nebyl doložen vzájemný vztah mezi NSF a gadolinium obsahujícími kontrastními látkami. Počátkem roku 2006 základní studie prokázala vznik NSF u pěti pacientů z devíti (průměrný věk 58 let) s terminálním selháním ledvin. Tito pacienti byli v minulosti (2-4 týdny) vyšetřeni pomocí gadolinium obsahující kontrastní látky Omniscan (gadodiamid). Tato studie byla potvrzena v krátkém sledu dalšími studiemi a případy, které poukázaly na stejný vzájemný vztah.

7. Komu hrozí onemocnění NSF?
Pacienti se závažným poškozením ledvin a ti, kteří již podstoupili nebo čekají na transplantaci jater mají vyšší riziko vzniku onemocnění NSF po podání gadodiamidu. Také novorozenci a děti do 1 roku věku mohou mít, díky neúplně vyvinuté funkcí ledvin, větší riziko vzniku NSF. Lékaři by měli dbát zvýšené opatrnosti i při vyšetření pomocí ostatních gadolinium obsahujících kontrastních látek a to především u pacientů se závažným poškozením ledvin.

8. Hrozí onemocnění NSF i pacientům s normální funkcí ledvin?
Nebyly hlášeny žádné případy onemocnění NSF u pacientů s normální funkcí ledvin.

9. Kolik případů NSF spojených s aplikací gadolinium obsahujících kontrastních látek bylo hlášeno celosvětově?
Celosvětově bylo hlášeno kolem 200 případů NSF po aplikaci kontrastních látek s obsahem gadolinia. SÚKL zatím nezaznamenal žádné hlášení NSF z České republiky. 

10. Jakým způsobem se podílí gadolinium obsahující kontrastní látky na vývoji NSF?
Mechanismus, kterým kontrastní látky obsahující gadolinium mohou spouštět vznik NSF není stále přesně znám, ačkoli již bylo navrženo mnohoho teorií. Všeobecně se předpokládá, že důležitým faktorem vzniku NSF je zhoršení funkce ledvin právě proto, že NSF se vyvinula jen u pacientů s pokročilou dysfunkcí ledvin. Omniscan je vylučován především glomerulární filtrací (pomocí ledvin) a u pacientů s dysfunkcí ledvin dochází k prodloužení eliminačního času gadodiamidu oproti pacientům s normální funkcí ledvin. 
Gadolinium obsahující kontrastní látky mají rozdílné fyzikálně-chemické vlastnosti, které předurčují jejich další chování v lidském těle. Kontrastní látky, jako je Omniscan a OptiMARK, jejichž molekuly nenesou žádný náboj a jsou uspořádány lineárně s nadbytkem chelátu, se zdají býti pravděpodobně více odpovědné za uvolnění iontů gadolinia(Gd3+) do těla pacienta. Kontrastní látky nesoucí v molekule náboj a mající lineární strukturu (Magnevist, MultiHance, Primovist and Vasovist) a molekuly, které náboj nenesou a mají cyklickou strukturu (Gadovist a ProHance), se zdají být méně odpovědné za uvolnění iontů gadolinia(Gd3+). Molekuly Dotaremu mají náboj a cyklickou strukturu, a proto je zde nejmenší pravděpodobnost uvolnění těchto iontů do těla pacienta. Přesný mechanismus ukládání uvolněných iontů gadolinia(Gd3+) do tkání a orgánů a způsobující rozvoj NSF není znám, nicméně je považován za spouštěč fibrózy. 

11. Mají všechny gadolinium obsahující kontrastní látky stejné riziko vzniku NSF?
Nynější skutečnosti naznačují, že riziko vývoje NSF může souviset se strukturou molekuly kontrastních látek (viz otázka č.10). Nejvíce případů NSF je spojováno s přípravky Omniscan a OptiMARK, které mají podobnou strukturu. Malé množství případů bylo hlášeno u přípravku Magnevist a u některých přípravků nebyl doposud hlášen žádný případ NSF. Tato situace bude i nadále velmi důkladně sledována a v případě potřeby budou  zveřejněny další informace.  

12.	Jaká jsou současná doporučení evropských lékových úřadů? 
Evropská pracovní skupina pro farmakovigilanci (PhVWP) Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) přehodnotila dostupné celosvětové údaje o hlášených nežádoucích účincích, publikované případy NSF, studie a data o fyzikálně-chemických vlastnostech jednotlivých látek obsahujících gadolinium.
Na základě těchto skutečností PhVWP rozhodla, že risk/benefit gadodiamidu u pacientů se závažným poškozením ledvin je negativní a proto by měl být gadodiamid u těchto pacientů absolutně kontraindikován. Stejně tak by gadodiamid neměl být používán u pacientů, kteří podstoupili či mají podstoupit transplantaci jater. 
Z hlediska bezpečnosti PhVWP doporučuje přidat, (vzhledem k nezralým renálním funkcím novorozenců) do SPC a příbalové informace také varování o používání gadodiamidu u novorozenců. Varování o možnosti vzniku NSF bude také přidáno do SPC všech ostatních přípravků s gadoliniem. Viz také  úplné znění doplněných SPC.

13. Lze doporučit dialýzu po podání kontrastní látky s gadoliniem u rizikových pacientů?
V současné době není dostatek důkazů k doporučení zahájit dialýzu u pacientů s rizikem vzniku NSF po aplikaci gadolinium obsahující kontrastní látky. Nedávná studie u 10 pacientů, kteří podstoupili dialýzu do 2 dnů po aplikaci gadodiamidu nezabránila vzniku NSF.

14. Je aplikace Omniscanu a ostatních gadolinium obsahujících kontrastních látek bezpečná u pacientů s normální funkcí ledvin?
Ano. Omniscan byl podán více než 30 miliónům pacientů, avšak NSF byla pozorována pouze u pacientů s vážným poškozením ledvin. Pacienti se snížením renálních funkcí nemohou vyloučit gadodiamid z těla tak rychle, jako pacienti s normální funkcí ledvin. Toto  prodloužené vylučování dovoluje uvolnění iontů gadolinia(Gd3+) z kontrastní látky a následné poškození kůže a orgánů. Nebyly hlášeny žádné případy NSF u pacientů s normální funkcí ledvin.

15. Jak mohu hlásit podezření na nežádoucí účinek po podání kontrastní látky s obsahem gadolinia nebo jakéhokoli jiného léku? 
Veškerá podezření na závažné a neočekávané nežádoucí účinky po podání léčiv musí být zdravotnickými pracovníky neprodleně hlášena Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, a to prostřednictvím formuláře CIOMS, který je ke stažení na webových stránkách SÚKL. Hlášení lze zasílat poštou na adresu: SÚKL, Sekce klinického hodnocení a farmakovigilance, Šrobárova 48, 100 41 Praha, případně i faxovat na číslo: 272 185 816. Další informace o systému hlášení nežádoucích účinků naleznete v sekci Léčiva, Farmakovigilance.  

16. Co by měl pacient udělat, pokud má podezření na nežádoucí účinek?
Každý pacient, který má podezření na nežádoucí účinek jakéhokoliv léčiva by měl toto podezření konzultovat se svým lékařem. Lékař poté případně provede nahlášení tohoto podezření SÚKL. Viz otázka č.15.  

17. Kde mohu nalézt další informace týkající se NSF a kontrastních látek obsahujících gadolinium?
Další informace jsou dostupné na internetových stránkách SÚKL (www.sukl.cz, sekce Léčiva - farmakovigilance) a European Society of Urogenital Radiology (ESUR) http://www.esur.org a International Center for Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Research (ICNFDR) http://www.icnfdr.org

Veřejná hodnotící zpráva je zveřejněna na internetových stránkách Britské lékové agentury (MHRA). 

Související dokumenty: 
•	Informace SÚKL 
•	Černý trojúhelník – vyhodnocení 
•	SPC texty pro přípravky s gadoliniem